两类 iPSC 心肌细胞与 MEA/VSD 的药物电生理验证
并用动作电位、场电位、通道阻断与临床 QTc/TdP 资料，评估体外电生理反应。
用途与模型
- 研究用途
- 表征人源心肌细胞对已知心脏电生理药物的反应及临床相关性。
- 模型与细胞来源
- iCell 与 Cor.4U 商用诱导多能干细胞（iPSC）来源心肌细胞，各来自一位健康供者、同一批次，形成同步搏动单层。
- 方法版本
- 2016 年 26 种药物、3 种组合及延长暴露比较版本
- 实验形式
- 微电极阵列及电压敏感染料，4 种细胞/平台组合；另有转染离子通道细胞膜片钳。
材料与平台
- 培养与记录
- iCell 解冻后 10–14 天，Cor.4U 5–10 天；37°C、5% CO2、无血清给药条件。
- 急性浓度系列
- 4 个浓度在同一孔逐级增加，每条件至少 3 孔；MEA 每 30 分钟、VSD 每小时增加浓度，最长约 5 小时。
- 延长暴露
- 每孔一种固定浓度；6 种药物，MEA 至 72 小时、VSD 至 24 小时。
- 参照
- 每板使用多非利特、利多卡因、地尔硫䓬阳性参照，以及未处理和 0.1% DMSO 对照。
测量指标与分析
- 经搏动频率校正的动作电位时程 APD90c
- 经搏动频率校正的场电位时程 FPDc
- 异常电活动类型和发生
- 自发搏动停止
- hERG/Cav1.2/Nav1.5 阻断
- 临床 QTc 及 TdP 资料关联
用 Fridericia 公式校正搏动频率，扣除基础与溶剂差异；线性混合模型分析各浓度效应。体外浓度—反应与临床 QTc、标签及已发表 TdP 资料对照，另用通道阻断解释差异。
研究设计与结果
临床关联研究
- 研究设计
- 2 类心肌细胞、2 种平台测试 26 种药物及 3 种组合，记录和分析实施处理分组盲法；既有临床浓度—QTc 资料与风险标签作为参照。
- 测试范围
- 每种商品来自一位健康供者，均为单批次；药物条件至少 3 孔。25 种急性测试，6 种延长暴露，综合共 26 种。
- 参照体系
- 两细胞/两平台、通道膜片钳、基础及溶剂，以及临床 QTc 和 TdP 风险资料。
- 研究结果
- 综合急性/延长暴露，20 种临床 QTc 延长药物中 17 种延长 APD、16 种延长 FPD；14 种 TdP 风险药物中 10 种在至少一种细胞/平台出现异常搏动。各细胞、通道组合及暴露时长存在具体差异。
适用条件与研究局限
- 细胞为健康供者单批次，未包括不同患者遗传背景或既存心脏病。
- 逐级加药同时改变浓度和累计暴露时长；4 个浓度可能遗漏较窄范围的异常活动。
- 自发搏动频率校正及培养条件差异可影响不同平台比较。
来源与原文
- Comprehensive Translational Assessment of Human-Induced Pluripotent Stem Cell Derived Cardiomyocytes for Evaluating Drug-Induced Arrhythmias原始研究 · Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology · 2016-10-03