移植人肾类器官的 GFB-887 暴露与足细胞反应
以人源肾类器官连接体外药物反应和动物宿主中的实际暴露，定量检测足细胞损伤。
用途与模型
- 研究用途
- 评价瞬时受体电位经典型通道 5（transient receptor potential canonical 5，TRPC5）抑制剂 GFB-887 对硫酸鱼精蛋白诱导足细胞损伤的保护，并检查全身给药后的组织暴露。
- 模型与细胞来源
- 单一人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）细胞系形成肾类器官；体外药物处理与移植至无胸腺大鼠的药代药效试验分别进行。
- 方法版本
- 2022 年体外类器官与大鼠宿主移植比较
- 实验形式
- 体外第 24–28 天类器官用于药物比较；体外第 14 天移植并继续培养 4 周的模型用于主要足细胞药效，结合质谱和荧光定量。
材料与平台
- 培养与成熟比较
- 第 10、12、14 天类器官分别移植后观察 2/4 周；单细胞表达和 NanoString 检查组成及成熟，主要药效选择第 14 天加 4 周。
- 药物与损伤参照
- 体外比较 GFB-887、环孢素 A 及合用；移植试验分别设置溶剂、损伤、提前口服药物和共同灌流组。
- 暴露与图像单位
- 药代试验每组至少 4 只大鼠，质谱按组织质量或血浆体积报告药物；药效对照及损伤组各 2 只大鼠，口服及共同灌流药物组各 3 只，多个肾小球图像结构作为成像单位。
测量指标与分析
- 人源与宿主组织药物水平
- 足细胞肌动蛋白聚集
- 突触足蛋白（synaptopodin）丰度
- 类器官细胞组成与成熟
- 宿主与人源组织药效比较
分别报告体外细胞反应、宿主药代和移植组织药效；按足细胞区域定量蛋白及肌动蛋白，不将多个图像结构数作为独立动物数。
研究设计与结果
实验条件比较
- 研究设计
- 体外两药及合用比较，移植系统结合暴露和急性损伤对照。
- 测试范围
- 单一 iPSC 细胞系；药代试验每组至少 4 只大鼠，移植药效对照及损伤组各 2 只大鼠，口服及共同灌流药物组各 3 只，图像取自多个人源或宿主肾小球结构。
- 参照体系
- 溶剂、硫酸鱼精蛋白损伤、环孢素 A、GFB-887、两药合用及不同给药途径。
- 研究结果
- 两药在体外均减少肌动蛋白聚集，合用未显示叠加；口服或共同灌流 GFB-887 保留移植人足细胞和宿主肾脏的突触足蛋白。
适用条件与研究局限
- 移植平台仍依赖大鼠宿主的药代和循环。
- 单一 iPSC 背景与急性损伤模型，未涵盖慢性多供者肾病。
- 图像结构数与动物数分开；血浆及组织浓度归一化单位不同。
来源与原文
- Transplanted organoids empower human preclinical assessment of drug candidate for the clinic.原始研究 · Science Advances · 2022-07-06