肝清除率体外到体内外推的误差与提取率分类评价
在连续预测误差之外，按低、中、高肝提取率（hepatic extraction ratio，ER），评价体外到体内外推（in vitro–in vivo extrapolation，IVIVE）是否正确分类。
用途与模型
- 研究用途
- 检查肝细胞/微粒体药物清除外推的适用范围，避免 2 倍误差达标掩盖高 ER 误分类。
- 模型与细胞来源
- 人肝细胞 101、人微粒体 83、大鼠肝细胞 128 及大鼠微粒体 71 种药物数据集合，来自既有数据库。
- 方法版本
- 2019 年既有 4 个系统数据库再分析，含人肝细胞平行管比较
- 实验形式
- 生理缩放后用充分搅拌模型计算肝清除率，分 ER<30%、30–70%、>70%；比较连续误差和分类矩阵。
材料与平台
- 体外与体内参照
- 既有 Wood 数据库的内在清除、游离比例及生理缩放，非本篇重新测量或供者队列。
- 评价指标
- 平均倍数误差、均方根误差、预测在实测 2 倍内比例，以及真实/预测 ER 类别。
- 模型比较
- 人肝细胞资料另用平行管模型，其他系统保持充分搅拌模型。
测量指标与分析
- 连续肝清除率误差
- 2 倍范围内比例
- 低中高 ER 分类正确率
- 模型更换后的类别变化
4 个系统中的药物记录可能重叠；分别评价内在与器官清除误差、不同物种的血流上限及高 ER 小样本。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 既有药物数据按观察 ER 分组，检查预测误差与误分类。
- 测试范围
- 人肝细胞 101/微粒体 83；大鼠 128/71。高 ER 子集人 18/19，大鼠 9/8。
- 参照体系
- 实测体内肝清除与 ER 类别；人肝细胞充分搅拌/平行管模型。
- 研究结果
- 人高 ER 肝细胞 1/18、微粒体 3/19 正确分高类；人微粒体 9/19 在 2 倍误差内仍不能保证类别正确。平行管比较未明显改善。
适用条件与研究局限
- 基于已发表数据库再分析，未重新开展药物实验，也未作新化合物的前瞻验证。
- 高 ER 尤其大鼠分母小，药物集合可能重叠。
- 未确定系统低估的单一机制，也未开发新校正算法。
来源与原文
- In Vitro-In Vivo Extrapolation and Hepatic Clearance-Dependent Underprediction原始研究 · Journal of Pharmaceutical Sciences · 2019-02-25