非唑奈坦剂量相关肝毒性的定量模型
把非唑奈坦及代谢物的体外机制和肝内暴露纳入虚拟人群，比较剂量及脂肪肝背景。
用途与模型
- 研究用途
- 在药物开发中解释肝酶信号的可能机制，并支持Ⅲ期剂量讨论和后续临床比较。
- 模型与细胞来源
- DILIsym v7A 及健康人群、伴代谢综合征的脂肪肝（metabolic syndrome associated fatty liver disease，MAFLD）人群模型；非唑奈坦与 ES259564 分别参数化。
- 方法版本
- 2026 年回顾的 DILIsym v7A Ⅲ期前建模
- 实验形式
- HepG2、HepaRG 球状体及胆汁酸转运体实验提供输入；两项Ⅰ期药代资料约束生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型。
材料与平台
- 线粒体与氧化应激
- HepG2 耗氧率在 1 和 24 小时测量；活性氧检测在 HepG2 中观察 6 和 24 小时，在 HepaRG 球状体中观察 72 和 336 小时。
- 药物浓度
- HepG2 平行样本实测细胞内浓度；球状体浓度由培养液浓度及预测肝分配系数估算。
- 模拟与机制比较
- 健康模型含 285 人，比较临床相关和更高剂量；脂肪肝模型纳入线粒体减弱及脂毒性，再比较加入线粒体生物发生的结果。
测量指标与分析
- 丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高
- 胆红素升高
- 呼吸链抑制
- 氧化应激
- 剂量相关人群频率
- 模型预测与Ⅱ/Ⅲ期临床结果
将体外浓度—效应参数与肝内浓度结合；关闭单一机制分析反应者，再与后续临床结果比较。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 用Ⅰ期药代校准、Ⅱ期肝酶资料比较，再用建模后完成的Ⅲ期结果评价。
- 测试范围
- 健康模拟 285 人；另设具有较弱线粒体功能及脂毒性背景的脂肪肝虚拟人群。
- 参照体系
- 安慰剂、不同剂量、健康/脂肪肝背景以及加入/不加入线粒体生物发生的场景。
- 研究结果
- 健康人群 30/45/60 mg 每天 1 次均未预测 ALT 超过正常上限 3 倍；后续Ⅲ期健康模型低估频率、脂肪肝模型高估。
适用条件与研究局限
- 缺少专门代表更年期血管舒缩症状女性的虚拟生物参数分布。
- 模型中的易感特征尚未与年龄、性别和体重建立准确对应关系。
- 球状体与细胞的浓度依据不同，72/336 小时氧化应激信号也不同。
- 模型比较采用Ⅰ–Ⅲ期临床资料，评价范围限于这一药物开发阶段。
来源与原文
- Quantitative Systems Toxicology Modeling with DILIsym to Support Phase 3 Dose Selection for Fezolinetant.原始研究 · Clinical Pharmacology & Therapeutics · 2026-01-16