肝细胞三区室模型与人体清除换算
用培养液、细胞间隙和细胞内区室描述药物交换及代谢，再将体外清除参数换算到人体并连接 PBPK 模型。
用途与模型
- 研究用途
- 分析培养系统与药物分布对清除预测的影响，并比较人体浓度时程模拟。
- 模型与细胞来源
- 5 项已发表研究的 32 项药物清除数据，涵盖 CnBio/Javelin 肝芯片与 Hurel 肝细胞球状体；本次无新增细胞实验。
- 方法版本
- 2025 年 DigiLoCS 已发表肝细胞数据分析
- 实验形式
- 三区室常微分方程拟合、参数敏感性分析、体外到人体换算及 PK-Sim 生理药代模拟。
材料与平台
- 培养与装置输入
- 细胞数、培养液及细胞体积、交换表面积、无流或循环流动结构；不同来源系统分别设置。
- 药物输入
- 分子量、脂溶性、培养液和细胞内游离比例、分配和通透性信息；部分参数采用已有预测。
- 拟合与人体换算
- 以原浓度时程拟合清除等参数；按人体肝脏细胞及生理条件换算，与已有临床清除比较。
- 浓度时程案例
- 普萘洛尔单次口服 80 mg 情景，模拟 1000 个虚拟个体；已有临床观测用于模型核对。
测量指标与分析
- 培养液及细胞内模拟浓度时程
- 体外药物清除参数
- 预测与临床观察清除之比
- PBPK 峰浓度和曲线下面积
将三区室与单区室结果分别换算至人体，比较清除预测分布。普萘洛尔 PBPK 模型先用已有临床观测核对，再替换两种体外清除参数，比较模拟浓度曲线。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 重新分析已发表体外数据，与已有临床清除比较；以普萘洛尔案例检查人体浓度曲线。
- 测试范围
- 原集合 38 项，纳入 32 项清除数据，3 类体外系统；CnBio 图单列 12 项。1000 为模拟个体。
- 参照体系
- 相同来源数据的三区室与单区室分析，以及既有临床清除和普萘洛尔浓度数据。
- 研究结果
- 预测/观察清除比值约 1.04±0.31，单区室约 0.56±0.44；普萘洛尔案例的峰浓度与暴露高估从约 3 倍/最高 6 倍缩小到约 1.5 倍。
适用条件与研究局限
- 回顾性数据建模与临床比较，没有新增前瞻性或盲法临床验证。
- 细胞内分布等输入有限，部分参数拟合或预测而来。
- 普萘洛尔 PBPK 模型先用已有临床资料核对，人体浓度时程比较限这一药物。
来源与原文
- DigiLoCS: A leap forward in predictive organ-on-chip simulations原始研究 · PLOS ONE · 2025-01-09