达格列净肾稳态机制的药效数据拟合与虚拟状态评价
以健康人药效时程约束肾稳态模型，比较不同机制对达格列净反应的解释，再预测典型糖尿病及肾损伤状态。
用途与模型
- 研究用途
- 检验药物机制假设，分析未直接测量的肾小球压力与体液变化，为后续生理测量提供假设。
- 模型与细胞来源
- 肾血流、肾小球滤过、各段肾小管钠/水/葡萄糖处理及血液/间质/外周钠储存区室的机制模型。
- 方法版本
- 2018 年加入 SGLT1/2、渗透利尿与外周钠储存的肾功能模型版本
- 实验形式
- 动态生理计算模型；用药效时程拟合部分参数，再改变血糖、肾单位数和滤过系数进行情景模拟。
材料与平台
- 拟合数据
- 既往药物相互作用研究中达格列净单用前 7 天的尿糖、尿钠、尿量、血清肌酐和血钠时程；布美他尼及联用数据未采用。
- 机制比较
- 直接 SGLT2 抑制；逐步加入渗透利尿、NHE3 抑制与外周非渗透性钠储存，比较 4 套机制组合。
- 虚拟状态
- 健康参照及 3 种糖尿病基线状态；图 6 给药响应比较正常非糖尿病、糖尿病中等肾功能、糖尿病肾损伤这 3 个典型参数状态。
测量指标与分析
- 尿糖、尿钠与尿量时程
- 血清肌酐与血钠
- 模型预测的总 GFR 与单肾单位 GFR
- 模型预测的肾小球压力、血容量和间质液量
- 平均动脉压
先拟合 SGLT2 抑制和补偿参数，再对各机制组合检查多个指标的符合程度。糖尿病与肾损伤状态是参数模拟，预测结果与部分相似人群临床指标比较。
研究设计与结果
实验条件比较
- 研究设计
- 4 套机制拟合比较；健康状态拟合后模拟典型糖尿病/肾功能状态，并与另一个相似临床人群的 GFR、平均动脉压和血容量变化比较。
- 测试范围
- 原药物相互作用研究纳入 42 名健康受试者；本篇采用达格列净单用阶段前 7 天药效数据。虚拟计算按典型参数状态进行，图 6 为 3 种状态。
- 参照体系
- 不同机制假设、健康与糖尿病/肾损伤状态、已发表的部分临床观测指标。
- 研究结果
- 仅直接 SGLT2 抑制未能解释肌酐变化方向；加入渗透利尿、NHE3 抑制及外周钠储存后，多指标拟合改善。图 6 预测中等肾功能/肾损伤糖尿病状态的 GFR 分别下降约 12/4 mL/min，肾损伤没有削弱预测的肾小球压力下降。
适用条件与研究局限
- 健康人数据为事后拟合；拟合程度与机制独立验证分别评价。
- 间质液量当时缺少直接临床验证，慢性肾病人群资料较少。
- 肾血管和糖尿病肾病表征被简化，具体预测数值受假设影响。
来源与原文
- Evaluation of renal and cardiovascular protection mechanisms of SGLT2 inhibitors: model-based analysis of clinical data原始研究 · American Journal of Physiology-Renal Physiology · 2018-07-18