CGRP 拮抗剂肝毒性机制与暴露整合模型
将人源细胞毒性机制、转运体结果与肝内药物暴露结合，比较同类药物的肝损伤风险。
用途与模型
- 研究用途
- 比较降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）受体拮抗剂的肝安全性，识别影响预测的作用机制和参数差异。
- 模型与细胞来源
- DILIsym v6A 肝损伤模型及 285 名虚拟受试者；输入为 telcagepant、rimegepant、zavegepant、atogepant 和 ubrogepant 的药物特异数据。
- 方法版本
- 2022 年 5 种药物的 DILIsym v6A 比较
- 实验形式
- 人源 HepG2 细胞实验和转运体实验提供机制输入，生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型提供肝浓度时间过程。
材料与平台
- 机制实验
- 测量胆汁酸转运体抑制、HepG2 耗氧率和活性氧；平行样本以液相色谱—串联质谱测量细胞内浓度。
- 暴露与参数
- 5 种药物分别建立肝暴露表示；telcagepant 采用两套可拟合线粒体数据的参数，rimegepant 另纳入临床药代分布。
- 模拟场景
- 按各药临床相关及更高暴露情景计算肝酶、胆红素；在反应者子集中逐项关闭机制，分析贡献。
测量指标与分析
- 丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高频率与幅度
- 胆红素升高
- 线粒体呼吸链抑制
- 活性氧生成
- 胆汁酸相关毒性
先拟合体外机制与暴露，再计算人群反应；药物间风险方向、实际频率偏差与机制关闭结果分别比较。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 5 药机制/暴露模拟，telcagepant 频率与文中临床数据比较，后续药物与论文汇总的临床结果比较。
- 测试范围
- 主要模拟 285 人；HepG2 活性氧检测有 3 个独立研究、各做 3 次重复。
- 参照体系
- Telcagepant 两套参数、各后续药物及文中汇总的临床肝酶结果。
- 研究结果
- Telcagepant 每次 280 mg、每天 2 次的 ALT 升高频率为 76.1% 或 7.72%，临床为 3.2%；4 种后续药物预测风险较低。
适用条件与研究局限
- Telcagepant 的定量频率依赖线粒体参数，风险方向与频率精度应分别评价。
- 只有 rimegepant 使用专门药代个体差异表示。
- 模型未纳入部分适应性机制，严重程度存在高估。