α-突触核蛋白抑制剂的结构迭代学习与生化验证
以分子潜在表示、随机森林及高斯过程对实测聚集效力建模，逐轮选择候选并加入新实验结果。
用途与模型
- 研究用途
- 蛋白聚集抑制小分子的计算发现、候选排序与体外效力优化。
- 模型与细胞来源
- 161 个起始分子的实测资料、预训练结构表示和约 9000 个分子的评价集；配合 α-突触核蛋白（α-synuclein，αS）聚集、结合及患者脑组织来源材料的体外检测。
- 方法版本
- 2024 年 ZINC15 有界候选库与四轮迭代版本
- 实验形式
- 变分自编码器表示化合物，随机森林预测效力，高斯过程拟合残差并估计不确定性；模型与实测结果交替更新。
材料与平台
- 输入与库
- 自编码器预训练约 25 万分子；初始数据 161 分子；ZINC15 可供应子库的结构相似性限制后约 9000 分子。
- 迭代样本
- 前 3 轮实际测试 64、64 和 56 个分子，第 4 轮采用较低浓度的既有实验资料继续优化。
- 验证
- 聚集半程时间、表面等离子共振（surface plasmon resonance，SPR）结合检测与微流体自由流电泳；包括患者脑组织来源材料中的候选作用比较。
测量指标与分析
- 相对聚集半程时间 t₁/₂
- 动力学指标 KIC₅₀
- SPR 结合 Kd
- 寡聚体速率模型推断与电泳粒子比较
以相对 t₁/₂ 超过阴性对照的 2 倍作为候选效力标准；不确定性参与排序，新增实测结果回馈训练。
研究设计与结果
实验条件比较
- 研究设计
- 有界化合物库迭代发现与多种体外结果检验；没有独立随机采购组。
- 测试范围
- 初始测试 68 个分子、4 个活性；近相似搜索 25 个新分子、5 个有效。图 3 前 3 轮测试 64、64、56 个分子，效力检测 2 个重复；图 2 动力学 3 个重复，图 4 SPR 2 个重复。
- 参照体系
- 相似性搜索与各轮候选；起始 69、Anle-138b、I4.05；αS 与 Aβ42 的结合/聚集比较。
- 研究结果
- I4.05 的 KIC₅₀ 为 0.52 μM，95% 置信区间 0.45–0.59 μM；分子 69 与 Anle-138b 外推值为 18.2 和 36.4 μM。I4.05 对 αS 的 Kd 在 pH 4.8 和 pH 8 下为 68 和 13 nM，对 Aβ42 的结合和聚集抑制不明显。病理材料中候选排序改变，Anle-138b 部分条件促进聚集。
适用条件与研究局限
- KIC₅₀ 是当前聚集测定的动力学指标，Kd 为结合测量；两者不互换。
- 单指标、小数据和相似性有界化合物库限制外推；无独立随机采购对照。
- 神经保护、动物行为、药代及临床疗效仍需进一步验证。
- 文献典型高通量命中率不是本项目平行对照。
来源与原文
- Discovery of potent inhibitors of α-synuclein aggregation using structure-based iterative learning原始研究 · Nature Chemical Biology · 2024-04-17