alzMR 多组学靶点优选与人源神经功能验证
整合脑组织 QTL 与 AD 遗传资料优选可成药靶点，再用患者 iPSC 神经元/脑类器官及健康记录检验候选方向。
用途与模型
- 研究用途
- 阿尔茨海默病靶点发现和药物重定位，分别评价遗传支持、人源功能与人群关联。
- 模型与细胞来源
- 1,229 个可成药靶点的 MR/alzMR 框架，结合 AD 患者 iPSC 神经元及脑类器官的 EPHX2 变异功能。
- 方法版本
- 2026 年 AD MR、EPHX2 与健康记录整合框架
- 实验形式
- 多数据集计算优选、人源功能验证和观察性健康记录分析，不合并成单一临床效能指标。
材料与平台
- 遗传与多组学数据
- 脑组织蛋白/表达 QTL 与 AD GWAS，欧洲及非洲祖源分别分析。
- 人源功能模型
- 患者 iPSC 衍生前脑神经元和脑类器官，比较 EPHX2 野生型与 p.Arg287Gln 相关功能。
- 健康记录
- 111,680 名 MCI 患者，比较 210 种常用药物与后续 AD 发生的关联。
测量指标与分析
- MR 与 alzMR 靶点优先级
- 人源神经模型磷酸化 tau
- EPHX2 蛋白及相关转录变化
- 不同药物暴露下 AD 发生关联
按多种遗传分析及功能资料缩小靶点范围；人源模型检测 pTau，健康记录使用多种暴露定义和混杂调整，二者不互作因果替代。
研究设计与结果
机制研究
- 研究设计
- 在人源神经元与脑类器官中比较保护性 EPHX2 变异与对应野生型的分子表型。
- 测试范围
- AD 患者 iPSC 模型；Figure 4 的类器官对象为野生型 14 个、变异 16 个，不是对应患者数。
- 参照体系
- EPHX2 野生型与 p.Arg287Gln 相关模型；同基因背景神经元分析提供补充。
- 研究结果
- 保护性变异降低神经元及类器官 pTau，另有 EPHX2 蛋白降低和神经保护相关程序变化。
适用条件与研究局限
- 人源部分验证变异/靶点方向，EC5026 药物认知结果来自 5xFAD 小鼠。
- 7 个非洲祖源靶点为提示性支持，与欧洲祖源筛选的统计条件不同。
临床关联研究
- 研究设计
- 多种暴露模型分析常用药物与 MCI 患者后续 AD 发生的关联，部分候选另用独立数据库比较。
- 测试范围
- 111,680 名 MCI 患者；210 种常用药物。
- 参照体系
- 暴露与未暴露、高低暴露及倾向评分匹配；trazodone 另与 escitalopram 比较。
- 研究结果
- 12 种药物在多种分析中与较低 AD 发生风险相关，为重定位提供候选线索。
适用条件与研究局限
- 健康记录是观察性关联，不是药物预防 AD 的随机试验。