对乙酰氨基酚速释与缓释制剂的肝毒性模型
用体外溶出、动态胃肠数据和临床资料约束吸收，再模拟不同制剂的药代与肝损伤。
用途与模型
- 研究用途
- 评价美国速释（immediate-release，IR）与缓释（extended-release，ER）制剂的暴露和肝损伤差异；ER 为各占一半的速释与缓释双层片。
- 模型与细胞来源
- 对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）的制剂特异性生理药代与定量毒理模型；健康成人虚拟人群各 300 人。
- 方法版本
- 2025 年更新的 DILIsym v8A IR/ER 比较
- 实验形式
- 物理溶出与 tiny-TIMsg 动态胃肠实验、GastroPlus 吸收拟合、DILIsym v8A 代谢和肝损伤模拟。
材料与平台
- 溶出输入
- 桨法、往复筒与 tiny-TIMsg；动态胃肠主实验为 3 个负载水平、5 小时观察、每组 6 次实验。
- 模型更新
- 速释/缓释层分开表示；纳入 N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）形成、葡萄糖醛酸化、硫酸化及重复暴露适应。
- 验证资料
- 临床药物及代谢物浓度时间过程、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素和凝血相关国际标准化比值；校准资料与验证资料分别使用。
测量指标与分析
- 药物与代谢物浓度时间过程
- 吸收比例
- 药代预测与观测比值
- ALT
- 总胆红素
- 国际标准化比值
先以溶出实验拟合吸收过程，再检验临床药代和肝损伤指标；最后在相同人群假设下比较制剂。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 按临床资料分别校准和验证 IR 与 ER，之后比较急性过量及重复超治疗用量情景。
- 测试范围
- 2 类制剂、各 300 名虚拟健康成人；tiny-TIMsg 每负载条件 6 次实验。
- 参照体系
- 各制剂临床药代与肝损伤资料，以及同一暴露情景下的另一制剂。
- 研究结果
- 验证药代预测/观测平均值：IR 0.59–1.55 倍、ER 0.89–1.45 倍；两组均覆盖超过 80% 个体药代数据，制剂间肝损伤曲线整体接近。
适用条件与研究局限
- 比较限美国双层 ER 与 IR 制剂，其他改良释放制剂构成不同。
- 超过装置承载范围的溶出与吸收需模型外推。
- 主要比较情景不含解毒治疗及其他临床干预。
- 各虚拟人群表示健康成人；患者个体条件需另有资料。
来源与原文
- Modeling and Simulation of Acetaminophen Pharmacokinetics and Hepatic Biomarkers After Overdoses of Extended-Release and Immediate-Release Formulations in Healthy Adults Using the Quantitative Systems Toxicology Software Platform DILIsym.原始研究 · CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology · 2025-02-03