整合临床心脏风险与心肌细胞数据
西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）等机构在 Database: The Journal of Biological Databases and Curation 介绍了 predicTox。数据库围绕药物相关心脏毒性，将临床不良反应信息、细胞表达变化、通路和遗传变异整理成可相互查阅的记录。
这项工作整合了团队此前发表的数据和分析方法。主要细胞资料来自 6 名健康供者的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）衍生心肌细胞，涉及酪氨酸激酶抑制剂和蒽环类药物。不同药物与不同细胞背景的反应，构成数据库的主要实验信息。
数据库还连接药物的临床心脏风险信息。其中一类来自不良事件报告，另一类来自文献中的临床观察。用户可先查看某种药物的风险背景，再追踪细胞中哪些基因和过程发生变化。
计算报告比值比，比较心脏不良事件信号
团队从 FDA 不良事件报告系统整理心脏相关报告，计算报告比值比及其 95% 置信区间，用于比较药物的报告信号。这个指标反映某类事件在报告中的相对突出程度，数据库同时保留文献中的临床风险资料，供使用者分别查阅。
药物摘要卡将这些风险信息与细胞结果集中呈现。卡片包含药物类别、心脏风险资料、受影响基因和通路，以及候选遗传变异等部分。以帕唑帕尼为例，使用者可以沿着同一张卡片查看不同心肌细胞系中的变化。
从药物相关基因变化中筛选心脏毒性通路
转录组分析首先识别药物处理后的差异表达基因。由于不同供者细胞之间本来就有较大差别，团队进一步提取与药物有关的表达模式，减少细胞背景对药物比较的干扰，并结合聚类分析观察药物之间的关系。
在通路分析中，数据库采用 Molecular Biology of the Cell Ontology 分类，将基因变化映射到细胞过程。研究比较具有不同心脏风险的激酶抑制剂，寻找更经常出现在高风险药物反应中的通路。
分析会综合通路出现频率和基因排序，并采用偏重精确度的加权评分。作者随后比较评分曲线，为候选通路排序。这里的曲线面积用于通路优先级分析，帮助研究者缩小后续机制实验的范围。
候选结果覆盖代谢、细胞应激和其他心肌功能相关过程。使用者既能查看汇总通路，也能回到具体细胞系和基因列表，判断不同供者的变化是否一致，以及某条通路主要由哪些基因贡献。
团队用 edgeR 分析表达变化，再以奇异值分解提取与药物有关的模式。聚类的精确度、召回率和 F1 分数用于评价接受同一药物处理的不同细胞系能否聚在一起。
遗传变异提供个体差异的线索
如果某个细胞系的药物反应明显偏离其他细胞，研究便查看该细胞是否携带与候选过程相关的变异。蒽环类分析给出 128 个候选变异，其中包括已有研究报道的 RARG 变异 rs2229774。其他候选仍可继续用于功能实验和更大供者队列的研究。
这些候选变异可用于缩小关联研究或功能验证的范围。例如，研究者可在 iPSC 来源心肌细胞中改变候选基因，再检测相应药物引起的功能变化。
候选变异筛选关注人群等位基因频率不高于 10% 的变异，并结合编码区域、心脏表达或剪接调控信息。筛选同时查看通路基因以及 DrugBank 中的药物代谢、转运和作用相关基因，使细胞功能线索与药物过程联系起来。
药物查询、数据列表与模型代码下载
论文介绍了按药物和基因浏览、药物摘要卡、差异表达基因、通路及变异列表等功能，并提供与心律失常和心肌肥大有关的模型代码下载入口。研究者可据此把候选机制与已有药物资料联系起来。
当前主要实验基础是 6 名健康供者的心肌细胞，尚未覆盖心脏中的其他细胞类型。作者计划加入发生与未发生抗癌药物心脏毒性的患者数据，并继续扩展细胞系、蛋白组和代谢组资料。包含心脏成纤维细胞、内皮细胞等的类器官及单细胞转录组，也是后续研究方向。
