PMDA 讨论常规单抗长期毒性试验的必要性与评价依据

常规单抗的评价范围与已有安全资料

日本医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）于 2026 年 5 月 13 日发布常规单克隆抗体一般毒性评价的 Early Consideration。文件以未修饰免疫球蛋白、命名后缀为 -tug 的常规单抗为讨论对象，将长期毒性试验的合理安排和 NAMs 数据的使用纳入综合风险评价。

单抗的靶点特异性和种属特异性较高，能够充分结合相应靶点、并产生与人体相似药理作用的实验动物，常常仅限于猴。PMDA 在背景中援引回顾性研究：短期与长期研究在不少情况下都观察到可预测的过度药理作用或免疫原性相关变化，3 个月研究可能已经提供支持临床开发的重要资料。

文件同时保留抗体开发中的其他安全评价要求，包括组织交叉反应性，以及适当情况下对免疫活化引起的细胞因子释放和脱靶结合的影响进行评价。NAMs 可用于这些问题，但长期试验安排首先取决于是否存在具有相关药理活性的动物物种。

6 个月试验需要结合哪些证据判断

当猴是唯一适当物种时，PMDA 采用证据权重（Weight of Evidence，WOE）评价讨论 6 个月重复给药毒性试验的必要性。评价同时关注在研单抗本身和作用于相同靶点的其他单抗。

在研产品的资料包括已经完成的毒性试验，尤其是 3 个月猴试验及毒代动力学数据；还包括作用机制、药理特性，以及文献和数据库中与靶点相关的潜在毒性信息。这些内容共同帮助判断观察到的变化是否符合药理预期，以及已有研究是否仍留下重要风险问题。

其他非临床资料，例如 NAMs 数据，也可进入评价。已取得的临床安全性和药代动力学信息，以及同靶点单抗的非临床结果和人体安全资料，同样属于文件列出的证据类别。

4 类情形可能仍需要长期试验

PMDA 列出 4 类通常更可能需要 6 个月研究的情形。前两类与已经观察到的毒性有关：一是出现不能用药理作用或类别效应解释、机制尚不清楚的毒性变化；二是出现难以在人体中适当监测的毒性变化。

另外两类与靶点知识有关：靶点表达和分布涉及多个器官组织，可能带来不同毒性影响；或者靶点缺少已有开发先例，难以依据既有知识预测风险。因此，即便已经完成 3 个月试验，仍可能存在需要长期资料回答的问题。

如果这些情形均不适用，或者猴试验受到明显免疫原性影响、难以解释毒性结果，延长到 6 个月能够增加的信息可能有限。PMDA 的处理方式是依据 WOE 风险评价逐项考虑试验的科学价值。

缺少适当动物物种时的评价思路

文件先引用 ICH S6（R1）中的既有安排：相关动物模型和同源蛋白均不可用时，可考虑在一种动物中开展包含心血管、呼吸等重要功能评价的短期重复给药试验。随后，PMDA 按靶点来源分别讨论具体评价路径。

如果靶点属于细菌、病毒等外来因子，通常不预期主药理作用本身导致人体毒性，重点是脱靶作用。PMDA 认为，单独在无药理反应物种中再做重复给药毒性试验的意义有限，可在为药效或药代动力学开展的动物研究中，确认心血管和呼吸等重要功能没有特别安全疑虑。

文件还讨论了靶点仅存在于人体，或动物虽具有相应同源靶点、却不能产生充分药理反应的情况。可考虑表达人体靶点的动物模型或同源蛋白相关评价，并结合靶点生物学资料和遗传学信息分析与药理作用有关的风险。

这部分资料包括靶点的生理功能、参与的通路、蛋白质与基因表达，以及遗传改变相关的表型和人体基因注释。针对特定评价终点的 NAMs 可以与其他资料配合，用来分析预期药理作用可能产生的风险。

如果相关模型或同源蛋白评价也无法实施，可用于一般毒性判断的信息会更加有限。PMDA 因此强调充分利用现有相关资料，包括类似产品的非临床和临床安全性信息；与此同时，仍需在动物试验中评价心血管、呼吸等重要功能是否存在安全问题。

通过产品咨询讨论具体安排

这份 Early Consideration 是 PMDA 2025 年 WOE 非临床安全评价框架的具体案例之一。文件鼓励开发者利用咨询机会，讨论长期猴试验的必要性、NAMs 数据的用途和整体毒性评价方案，PMDA 将在保障人体安全的前提下按个案考虑常规单抗的评价安排。

文件提供科学知识仍在积累阶段的机构观点，内容可随新证据更新。其适用范围为常规未修饰单抗，相关安排依具体产品的证据及剩余风险判断。