PMDA 生物药生殖发育毒性评价：用综合证据替代部分猴试验的条件

猴是唯一相关物种时的生殖发育评价

2025 年 10 月 24 日，日本医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）发布生物药生殖发育毒性评价的 Early Consideration，讨论通过证据权重（Weight of Evidence，WOE）评价替代部分猴试验的条件。文件聚焦评价人体安全时，猴为唯一具有相关药理作用的动物物种这一情境。

生物药往往具有较高的靶点和种属特异性，猴因靶点结合、药理作用，以及抗体胎盘转运等方面与人体的相似性，经常被用于生殖发育毒性评价。但这类研究也面临每组动物较少、组间差异较大和自然流产背景发生率较高等问题，其结果可能主要用于识别潜在危害。

PMDA 将这些特点与动物试验的减少、优化和替代原则一并考虑，提出更仔细判断猴试验是否必要。讨论由产品的作用机制、靶点生物学和胎盘转运等信息出发，考察已有证据能否充分回答生殖与发育风险问题。

已知严重风险与同类资料充分的情形

WOE 可纳入药物作用机制、靶点分子的详细生物学资料、已有遗传改变动物的生殖发育信息，以及接受类似药物的人群资料。文件先列出一种高风险情形：若药理机制、既有研究和胎盘转运资料已提示临床用药可能对胚胎或胎儿造成严重不良影响，重复进行动物研究未必是提供风险信息的必要前提。

例如，文件将血管新生抑制相关的预期药理作用列为可能引起胎儿形态异常、胚胎或胎儿死亡、流产的情况。PMDA 认为，可依据这些既有证据向医务人员和患者提供危害信息，原则上避免向孕妇用药。

另一种情形是已有资料足以支持风险判断。若靶点为生物学特性已充分了解的内源性蛋白，或者多个同靶点产品已获批、已有较丰富的妊娠用药相关生殖发育资料，综合这些信息后可能判断人体风险较低。PMDA 同时要求考虑所得数据的可靠性、适当性和一致性。

全身暴露较低时，如何判断试验必要性

抗体药物的生殖发育毒性研究通常在上市申请前完成，因此在安排这类评价之前，开发者往往已经取得部分临床药代动力学数据。文件将这些人体暴露信息列为判断研究必要性的重要资料。

PMDA 以玻璃体内给药等局部给药生物药为例，说明某些产品可能具有很低的全身暴露。如果人体全身暴露低于预期产生生物学作用的最低水平，在这种暴露条件下，可能不会发生与该药理作用有关的生殖发育毒性，因而可考虑不开展相应试验。

证据不足时的动物评价方案

如果 WOE 不能提供足够的生殖发育风险信息，仍需考虑开展相关试验。除猴试验外，PMDA 提到使用候选产品的同源蛋白，例如替代抗体，或表达人体靶点的动物模型进行评价的可能性。

采用这些方案时，需要说明替代蛋白的靶点特异性、动物模型中靶点的分布、药理作用的种属差异，以及对生理功能的影响。文件也指出，替代蛋白与实际候选产品的质量特征并不相同，动物模型中人体靶点的表达量和功能也未必与人体一致。

国际讨论与 PMDA 个案咨询

PMDA 在文件中说明，这一主题曾于 2021 年 11 月在 American College of Toxicology 年会上与相关方讨论，随后在 International Journal of Toxicology 形成论文总结。2025 年文件是机构基于这些讨论整理的自身审评考量，也是其 WOE 非临床安全评价框架的具体应用案例。

试验必要性还可能受到目标人群妊娠率、疾病严重程度及日本现有治疗选择的影响；年龄和疾病特点是影响妊娠率的人群因素。PMDA 建议开发者通过咨询，提前就评价方案达成共识。Early Consideration 提供机构在当时的参考观点，可随科学知识积累而调整。