FDA 单抗安全研究草案：以综合证据精简长期动物试验

美国指南草案2025-12-02

草案的抗体类型与适应证范围

FDA 于 2025 年 12 月 2 日宣布发布 Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies。文件是非约束性建议草案，旨在精简单克隆抗体的非临床安全研究，并在适当情况下减少非人灵长类动物使用。

适用对象为识别单一分子靶点的单特异性抗体。文件明确排除由 FDA 肿瘤疾病办公室（Office of Oncologic Diseases）负责审评的适应证，也不涵盖多特异性抗体、抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC）及其他抗体构建体，例如单链可变区片段。

草案解释了抗体与小分子药物在安全评价上的差别：单特异性抗体通常经蛋白质分解代谢，其靶点特异性和分布特点也会影响风险。靶点的功能和表达信息，因此可用于判断潜在毒性并安排更有针对性的研究。

对于慢性使用的相应单抗，草案认为，3 个月动物研究结合证据权重风险评价，通常可以支持不再开展超过 3 个月的非啮齿类动物研究。

证据权重评价可整合多个来源：药物的药理作用、靶点表达及功能、已知的靶点相关毒性、已有动物毒理与药代资料、人组织结合信息，以及早期临床安全性和药代数据。作用于相同靶点的其他抗体经验，也可成为讨论风险的依据。

与人类生物学相关的体外方法、计算方法和其他 NAMs，可按其适用性参与风险评价。这些方法提供的资料可围绕特定安全问题相互补充，用于评价现有证据能否支持拟开展的临床研究。

对于 3 个月研究与证据权重评价仍不足以回答安全问题的特殊情况，草案建议申请人与 FDA 审评部门讨论是否需要开展 6 个月毒性研究。

没有药理相关物种、因而不开展动物毒性研究时，草案特别建议评价抗体与人组织的非预期结合及潜在继发作用。药理相关性也需要同时证明靶点结合和预期功能效应。

草案讨论了动物研究可能难以提供额外信息的情况，包括抗药抗体影响暴露和结果解释，长期研究因严重药理作用而难以维持，以及没有药理相关动物物种。

另一种情况是：针对同一分子靶点的其他单特异性抗体已有大量动物数据，但这些数据未能预测人体毒性。草案认为，此时不必开展动物毒性研究。

动物物种选择仍依据药理相关性。草案提出，当啮齿类和非啮齿类物种都具有相关性时，单一啮齿类物种在适当条件下可能足够。

发育和生殖风险评价从综合证据出发，可考虑胎盘转运、遗传改变或药理抑制模型的生殖发现，以及靶点在胚胎胎儿发育中的表达和作用。证据权重或替代试验不足以回答安全问题时，可能仍需相关物种研究；直接或间接作用于配子、或拟用于妊娠特定疾病的产品，应与 FDA 讨论风险评价。

儿科开发首先通过证据权重评价，判断是否需要额外的非临床研究。对于仅纳入儿科受试者的开发项目，草案建议与相应的 FDA 审评部门咨询。

FDA 的发布说明将这份草案列为 2025 年减少动物试验路线图的后续行动，并表示最终文件将补充已有生物技术药品非临床安全评价建议。

草案还提出，申请人应考虑综合证据识别出的安全问题能否在研究产品的临床试验中得到处理，并建议在启动非临床项目、尤其非人灵长类研究前与审评部门沟通。