类器官自组织与芯片环境控制的互补
2019 年发表于 Science 的 Organoids-on-a-chip 从一个具体问题出发：类器官能够自组织形成多细胞结构，但传统三维培养难以精确控制其周围环境。芯片则可以安排细胞的位置、流动、物质交换和机械条件。文章讨论这些工程手段能否补足类器官发育与维持所需的环境。
作者来自宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）。综述将两种方法放在同一目标下比较：类器官更多依赖细胞自身的发育程序，器官芯片则根据器官功能单元进行工程设计。前者有自组织和细胞多样性优势，后者提供可控制的环境。
通过生化梯度控制细胞的空间分布
传统培养通过在不同时间加入信号分子来引导类器官形成，但类器官内部也会产生自己的浓度梯度，这些分布不容易直接控制。文章介绍的芯片方法能够使可溶性因子在空间中形成较稳定的梯度，从而研究不同位置的细胞怎样分化，以及环境变化如何影响组织排列。
综述讨论了神经管样组织中不同神经细胞的空间分布，以及肠上皮中干细胞与分化细胞在隐窝和绒毛样区域的分布。这些模型通过控制信号分子的梯度，研究细胞分化和组织排列。
营养运输与机械条件共同影响成熟
随着类器官变大，单靠被动扩散供应氧和营养、排出代谢产物会遇到限制。文章介绍了利用血管形成与流动改善运输的工作，包括患者来源乳腺肿瘤样结构在血管化平台中维持培养，并通过血管侧给予紫杉醇观察肿瘤生长。这一例子把药物进入模型的路径纳入了研究。
综述也指出，支持血管形成的条件与多能干细胞分化所需条件可能相互影响。除营养外，流动产生的力学信号同样重要：肾类器官在流动下出现更多内皮祖细胞和可灌流血管，伴随肾小管成熟、肾小球区域血管化，以及足细胞足突形成和成熟。
胃类器官的实例则关注腔内环境：将液体流动与节律性变化引入模型，尝试呈现胃内的动态条件。
肝—肠反馈与跨组织药物作用
类器官能够呈现部分组织内的细胞相互作用，但跨组织、跨器官的关系较难在单独培养中观察。综述介绍的肝—血管共培养模型在流动条件下维持 21 天，表现出静态培养中未见的明显白蛋白染色。肝细胞标志物表达和功能改善后，模型对药物性肝损伤的检测也更敏感。
在多器官层面，综述介绍了肝—肠体系中的胆汁酸反馈，以及心—肺—肝模型中的药物作用。后一模型观察到，博来霉素通过肺与心脏组织之间的细胞因子信号产生心脏毒性。
肝—肠模型接触胆汁酸后，肠类器官产生旁分泌信号，肝类器官中的胆汁酸合成酶 CYP7A1 表达下降，在体外呈现了两个器官之间的反馈调节。
自动液体操作、模型筛选与连续分泌检测
类器官之间的大小、组成、功能和基因表达存在变异。文章讨论的应对方法包括自动液体操作、按尺寸选择模型，以及连续监测分泌物。数字微流控的肝组织实例能够安排培养液变化，并观察对乙酰氨基酚的肝损伤反应，减少部分手动处理差异。
传感器提供了另一种信息：在培养与药物处理过程中持续记录分泌变化。综述提及的多指标检测涉及白蛋白、谷胱甘肽 S-转移酶 α 和肌酸激酶 MB 等。
药物应用仍受到材料和培养设计影响
作者认为，类器官与芯片结合有望扩展药物发现、药效及安全性研究，尤其是需要患者来源材料、复杂微环境或持续测量的问题。但预先设计好的装置也可能难以随组织发育动态变化，模型复杂程度增加后，成像和分析同样会更困难。
作者对研发环节作了进一步区分：类器官保留组织特征的优势，有助于早期靶点发现和验证；芯片提供的环境控制和重复性，则更适于药效与安全性筛选。将两者结合，是作者提出的扩展应用方向。患者来源类器官生长不均和组织差异较大，芯片中的环境控制也可能帮助其维持疾病表型。
文章最后具体讨论了基质成分不明确、批次差异、芯片材料吸收小分子，以及多器官共同培养条件等问题。这些因素会改变模型状态或实际药物暴露。