1997 年母指南与 2011 年增补的评价范围
国际人用药品注册技术协调会议（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals. S6(R1) 包含 1997 年母指南和 2011 年增补。文件关注蛋白、肽、单克隆抗体等生物技术药物的非临床安全性，评价思路围绕产品的生物学特性及预期用途展开。
2011 年增补于 6 月 12 日达到 Step 4，随后并入母文。它补充物种选择、研究设计、免疫原性、生殖发育毒性和致癌潜力；与母文出现差异时，采用增补建议。母指南的适用范围排除细胞及基因治疗等产品。
指南提出的任务包括支持人体研究的初始安全暴露安排、识别潜在毒性靶器官及其可逆性、确定临床监测参数。体外研究在这里用于理解药物作用和人类相关性，与体内资料共同支持判断。
用细胞实验比较结合与功能响应
母指南第 3.2 节指出，细胞系与原代细胞可用于观察药物对细胞表型及增殖的直接影响。不同物种来源的细胞还可比较相对敏感性，帮助判断某种体内模型能否反映候选药物的药理作用。
比较指标包括受体亲和力、受体占有和药理响应，用于评估药物与靶点的结合及其引起的功能变化。体外与体内资料共同支持动物模型选择和结果向人体的外推。
生物药常具有明显的物种特异性。动物与人体在受体或抗体识别表位上的差异会影响药理和毒性结果，相关物种的确认是解释这些结果的前提。
靶点序列同源性与跨物种功能比较
2011 年增补进一步明确，比较靶点序列同源性可以作为起点，但随后应通过体外测量进行定性和定量的跨物种比较。重点包括靶点结合、受体或配体占有及动力学，以及细胞层面的功能活性。
功能活性可由已知生物学响应或药效指标的变化体现。评价时应把结合差异与功能差异放在预期给药条件下考虑，确认模型能够呈现调节该靶点后可能发生的不良作用。
如果靶点在健康动物中的表达很低，例如某些炎症相关目标或肿瘤抗原，细胞体系的结合与活性资料可以用于指导物种选择。增补指出，动物组织交叉反应研究对物种选择的价值有限；当其他方法无法确认药理相关物种时，仍可比较人和动物组织的结合分布来辅助选择。
人组织交叉反应与安全药理功能资料
对于单克隆抗体，母指南要求描述抗原特异性、补体结合以及对非预期人组织的反应或细胞毒性。人组织交叉反应研究因此承担另一项任务：识别目标之外可能受影响的组织，辅助解释潜在安全性问题。
增补注释进一步说明，人组织结合结果需要结合药理与安全性资料解释；体内抗体通常无法接触的胞内部位，在切片中出现结合时，其意义与可接触的细胞表面结合不同。文件也提出，人组织中出现意外结合后，可有针对性地比较动物组织，以帮助解释非临床毒性结果。
安全药理评价关注心血管、呼吸、肾脏和中枢神经等系统的功能变化。母文允许使用离体器官或不涉及完整动物的其他体系，以帮助解释器官毒性机制。是否需要这些研究，应结合产品的作用、临床用途及具体风险。
对于可能促进正常或恶性细胞增殖的产品，母指南要求结合受体表达和生长刺激作用评价致癌潜力。若体外结果提示风险，可能需要在相关动物模型中进一步研究。
2011 年增补还为致癌潜力评价提出综合证据思路，将靶点生物学、作用机制、同类药物、体外资料、慢性毒性和临床信息共同考虑。若已有资料足以说明风险，可以据此制定临床监测或风险管理安排，无需一律追加非临床试验。
体外替代方法的接受条件
增补把减少、优化和替代动物使用列为考虑方向，并指出适当的体外替代方法应纳入安全性评价。对于已经得到所有 ICH 监管方接受的方法，文件允许用它们取代当时的标准方法。