早期临床风险与不确定性评价
欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的 Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products 修订版，于 2017 年 7 月 20 日通过，2018 年 2 月 1 日生效。
相比早期版本，修订稿进一步讨论包含多个研究部分的首次人体与早期临床试验。它把候选药物质量、非临床药理与毒理、人体中逐步获得的安全性和暴露信息共同纳入判断，强调随着资料增加持续评估风险。
文件讨论的不确定性包括对作用机制和靶点生物学特征的了解程度、动物模型与人的相关性，以及已有指标能否反映预期作用。
非动物方法的科学相关性与验证条件
第 6 节提出，应尽可能采用科学上适当且不涉及活体动物的方法或试验策略。对于体外研究，包括使用人源材料的研究，文件明确给予鼓励，但要求科学相关并经过充分验证。
相关性与局限应在支持资料中讨论。对临床试验设计有影响的研究，即使不属于关键安全性研究，也需要有较高质量与可靠性；关键非临床安全性研究则另有良好实验室规范（Good Laboratory Practice，GLP）的要求。
靶点、药效与药代特征的物种相关性比较
判断动物模型是否相关时，指南列出靶点表达、分布和一级结构、药效、代谢及其他药代特征，以及目标和非目标结合、占有与动力学。
小分子药物的模型选择需要考虑目标是否存在、候选药物作用于该目标的相对效力，以及体外代谢模式与人的相似性。生物技术药物则可能因为物种特异性，在不相关物种中得到容易误读的结果。
人源细胞体系可帮助识别这些转化差异。例如，同样发生靶点结合，后续细胞反应、代谢路径或补偿性响应仍可能不同。
靶点结合、功能响应与暴露资料
第 6.2 和 6.3 节要求考虑靶点的生物学作用、下游影响、组织分布、表达水平、疾病特异性及相关非目标作用。对预期治疗机制的研究应尽可能将靶点结合与细胞或器官的功能响应联系起来。
文件列出的资料包括受体结合与占有、酶抑制、细胞响应、作用持续性及可逆性等。它们帮助理解候选药物的选择性和特异性，也能发现与预期治疗目标不同的作用。
效应与暴露之间的关系同样需要关注。药代和毒代资料用于解释药理及毒性结果；分析测定的准确度、精密度和定量限也属于支持信息。
功能检测的质量也与研究材料有关。第 5 节要求效价测定与预期作用机制相符，并及早建立具有代表性的参照材料；关键非临床研究所用材料还应能代表首次人体研究中的产品，制剂差异造成的暴露变化需要一并考虑。
模型资料支持的早期临床风险判断
安全药理与毒理资料用于确定哪些器官或功能需要特别关注。某些毒性可能来自药理作用过强，另一些则具有物种特异性；指南要求用相应资料和理由判断其对人的意义。
在首次人体研究规划中，人组织体外或离体研究、靶点结合和受体占有资料，可与体内暴露及药效资料共同用于估计最低预期生物学效应水平（minimal anticipated biological effect level，MABEL）、药理活性剂量（pharmacologically active dose，PAD）及预期治疗剂量范围。文件要求将人和动物对作用机制的敏感性差别纳入解释。
指南同时使用非临床无可见不良反应水平（no observed adverse effect level，NOAEL）对应的暴露资料评估初始风险，并提出通过药代动力学—药效学或生理药代动力学模型整合信息。试验中新获得的暴露、药效和不良事件资料，还应持续用于后续剂量与研究部分的决策。