CiPA 路径下的多实验室心肌模型比较
2018 年 9 月 25 日，Cell Reports 发表一项多中心盲法研究，比较不同实验室、测量平台和细胞产品对药物心脏安全性评价结果的影响。
FDA、健康与环境科学研究所（Health and Environmental Sciences Institute，HESI）、药企及平台开发团队共同参与。研究在美国、英国、比利时、德国和日本的 10 个实验室，评价人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CMs）对已知药物的反应。
这项工作属于综合体外致心律失常评价（Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay，CiPA）的研究路径：用细胞层面的反应检查其他评价环节可能遗漏的电生理效应。
15 套数据来自 10 个实验室
研究采用 iCell2 与 Cor.4U 这 2 种商业化心肌细胞产品，涉及 5 种测量平台。主要平台为微电极阵列（microelectrode array，MEA），另有 1 个实验室使用光学电压测量，记录细胞动作电位。
部分实验室同时测量两种细胞，因此最终形成 15 套完整的“实验室—细胞产品”数据集。
28 种参考药物按已知尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）风险分为 9 种低风险、11 种中风险和 8 种高风险。
复极延长与异常节律分别记录
MEA 测量场电位，光学平台测量动作电位。作者分别计算相应的复极时程，经基线、溶剂对照及搏动频率校正后，将其用于共同分析；另外单独记录心律失常样事件和停止搏动。
维拉帕米没有表现出明显的复极延长或异常节律；雷诺嗪在多数数据集中延长复极，但异常节律主要出现在远高于治疗暴露的条件下。
中风险药物特非那定在 11 套数据中延长复极，却没有出现心律失常样事件。高风险药物多非利特则在 14 套数据中引起复极延长或异常节律。
实验室、细胞产品与暴露的变异分析
作者分别估计实验室、细胞类型和药物浓度相关的变异。在所采用的固定效应分析中，实验室对应的均方根误差为 170 毫秒，低于细胞产品的 245 毫秒和浓度因素的 482 毫秒。
在将实验室视为随机效应的另一种分析中，其对应的均方根误差为 36 毫秒，其他随机变异合计为 67 毫秒，后者包括孔间、板间和操作差异。
研究也预先设置基础搏动表现等数据质量条件，并在建模前排除不符合条件的孔位，排除比例不超过 3%。
3 个功能指标的风险分类模型
最终风险模型保留 3 个主要预测变量：是否出现心律失常样事件、最大的复极延长，以及临床游离血药峰浓度对应的预计复极变化。作者分别建立低风险与中高风险的二分类模型，以及 3 个风险类别的模型。
二分类模型拟合的受试者工作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）为 0.872。经重抽样和交叉验证后，AUC 分别为 0.865 和 0.862；区分低、中、高 3 个类别的模型，AUC 约为 0.82。
当二分类模型的判定阈值设为 0.8 时，特异性约为 0.89，敏感性约为 0.63。作者将这一设置用于讨论如何在 CiPA 中优先减少假阳性。
药物反应差异与后续评价方向
高风险药物在细胞中的表现有所差异。例如苄普地尔只在少数数据集中出现异常节律，作者讨论了多离子通道作用及短时评价未充分覆盖的机制。研究还没有纳入药物活性代谢物的完整作用。
这些差异与细胞的电生理成熟度有关。作者讨论，人源心肌细胞模型的晚期钠电流低于成人心室组织，可能弱化雷诺嗪等多通道药物的平衡作用；模型也缺少交感神经支配，难以完整反映美托洛尔的作用背景。作者建议用已知钠、钙、钾通道作用的阳性对照检验各实验室的检测敏感性。
作者指出，本研究未测量实验孔内的实际游离药物浓度，短时暴露也难以覆盖药物对离子通道表达的长期影响。研究设计不足以把测量平台、细胞产品和实验室各自的影响完全分开。