CPCA：药物亚硝胺杂质的结构分类与推荐摄入限度

杂质缺少安全性数据时怎样分类

2024 年 5 月 14 日，Regulatory Toxicology and Pharmacology 在线发表 FDA 与多国监管机构合作的研究，介绍致癌效力分类方法（Carcinogenic Potency Categorization Approach，CPCA）。

药物生产或储存过程中可能形成亚硝胺杂质。其中，与原料药有关的亚硝胺杂质往往具有较复杂、随药物而异的结构，缺少直接安全性资料。以结构相似物的数据推断风险时，也可能找不到经过充分研究的合适参照物。

这使推荐可接受摄入限度（acceptable intake limit，AI）的确定更加困难。FDA 指出，过于保守的默认限度曾给杂质控制和药品供应带来实际挑战。CPCA 将更大范围的既有致癌性数据用于结构评价，为缺少单个杂质专属资料的情况提供分类起点。

从结构信息得到效力类别

方法开发使用了 81 种亚硝胺的数据，形成 5 个预测致癌效力类别，对应 4 组推荐 AI 限度。限度用于评价药品中杂质每日摄入所带来的潜在致癌风险。

分类依据包括与代谢活化有关的结构特征，以及影响致癌效力的其他结构因素。研究将这些信息综合用于预测，而无需先为每种杂质取得独立的长期致癌性试验结果；FDA 介绍，开发中的检验能够识别风险最高的亚硝胺。

CPCA 有明确的结构适用范围。开发数据集及方法排除了亚硝酰胺、亚硝基脲等代谢活化途径不同的相关化合物类别。对符合范围的杂质，使用者可通过分类流程确定效力类别，无需专门软件。

国际监管合作推动应用

CPCA 于 2023 年由 FDA 与亚硝胺国际技术工作组（Nitrosamine International Technical Working Group，NITWG）合作开发，随后被多个成员机构的相关指导文件采用。其应用提高了限度确定过程的透明度和可预期性，也减少了逐个开展杂质专属毒理研究的需要。

该方法既可用于已发现的杂质，也可用于结构已知的潜在杂质。随着新的实验结果积累，研究者计划继续评价可纳入分类的结构特征和性质，更新对不同杂质效力的判断。