细胞效力、治疗响应与总生存的计算框架
2024 年 1 月发布于 medRxiv 的预印本 Computational prediction of therapeutic response and cancer outcomes，提出以细胞药物筛选和患者分子、临床数据建立肿瘤数字孪生模型。研究由英国 Concr 与格拉斯哥大学（University of Glasgow）等团队开展，关注的是如何在计算环境中比较治疗策略。
框架包含药物的细胞效力模型、治疗响应模型和总生存模型。第一部分学习药物与细胞分子特征之间的关系，第二部分将药物作用信息与患者资料结合，第三部分进一步估计生存结局。
作者使用既有细胞筛选和患者资料开展回顾性分析，并以历史临床试验结果检验模型预测。
CTRP 药物筛选与 CCLE 分子数据的效力模型
药物的细胞效力模型采用癌症治疗响应门户（Cancer Therapeutics Response Portal，CTRP）的药物筛选数据，并结合癌症细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE）的分子信息。研究首先在细胞系统中学习响应差异，再将形成的药物作用表征用于患者治疗模型。
模型把细胞分子特征与药物结构一起用于建立药物扰动之间的相似性，再把细胞筛选中学到的关系用于临床响应预测。该版本依赖小分子药物的结构描述，实际研究以化疗单药及组合为主。
在细胞效力预测的交叉验证中，原文报告对数半数抑制浓度的均方根误差约为 0.47，决定系数约为 0.61。
临床响应模型使用分层交叉验证
治疗响应模型结合癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的患者分子特征、已用治疗和临床资料，以完全缓解或部分缓解作为响应；疾病稳定与进展则列入非响应。
团队按癌种与总生存情况进行分层的 5 折交叉验证，轮流使用部分患者训练、其余患者测试。
研究按预测响应分值将人群分为正向、中间和负向 3 组。在部分癌种及药物中，预测响应较好的组也有较高的实际响应率；卵巢癌以及伊立替康、培美曲塞、卡培他滨等分组未显示显著改善。
8 项历史试验的虚拟人群模拟
作者用上述模型回顾性比较 8 项已发表的临床试验。其中 4 项在开发团队已知结果时分析，另外 4 项由技术团队在不知道结局的情况下进行模拟。后者属于对历史结果的盲态技术评估。
这些模拟从 TCGA 数据形成符合相应条件的虚拟人群，再对不同治疗方案产生预测。原临床试验的患者级资料并未用于逐人配对，因此，比较对象是模型人群的总体结果与文献报告的试验组结果。
在已知结果的分析中，模型预测吉西他滨优于 5-氟尿嘧啶，与历史胰腺癌试验的结果方向相符。乳腺癌比较中，模型也给出多西他赛优于多柔比星的方向，但这一模拟仅包含 21 例虚拟患者，差异未达到统计学显著性。对 BRCA 野生型三阴性乳腺癌，模型和原试验均未显示卡铂较多西他赛具有优势。
在技术团队不知道历史结局的分析中，模型预测白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨优于吉西他滨单药。由于模型使用的是普通紫杉醇的数据，这一比较也考察了相近药物信息的迁移。乳腺癌辅助治疗的模拟则比较了多种联合用药方案，以特定时间点未复发作为响应指标。
CREATE-X 的激素受体阳性、HER2 阴性亚组呈现了更复杂的结果：原试验在这一亚组没有证实加用卡培他滨的总生存优势，模型却预测该策略劣于对照。作者指出模型估计落在原试验的置信区间内。
总生存模型的表现随癌种变化
总生存模型使用随机生存森林，将治疗响应与患者临床、分子资料结合，预测生存概率随时间的变化。清理后用于这一模型的数据包含 4,029 名患者、23 个癌种。5 折交叉验证中，作者报告平均时间依赖曲线下面积约为 0.78，一致性指数约为 0.71。
研究还与既有生存预测方法比较。部分胶质瘤数据中的表现较好，乳腺癌与胶质母细胞瘤中接近较好的比较模型，但卵巢癌、头颈癌等并不占优势。作者讨论了资料中某些临床分期因素缺失的可能影响。
治疗比较与患者分层的应用设想
作者提出，数字孪生框架未来可能用于比较候选治疗方案、探索药物组合、筛选更可能响应的患者，以及为临床试验构建合成对照组。
目前，模型在不同癌种和药物类别中的预测准确度仍有差异。作者提出，应进一步完善药物作用机制的表示，并研究模型识别的分子特征能否成为临床生物标志物。毒性预测尚未在本研究中检验。