同供者 iPSC 胰岛细胞与免疫细胞共培养
1 型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）涉及胰岛β 细胞受到自身免疫损伤。仅培养β 细胞或单独测量免疫细胞，难以观察两者之间的具体作用。2020 年发表于 Cell Reports 的研究 Modeling Type 1 Diabetes In Vitro Using Human Pluripotent Stem Cells，将人源胰岛内分泌细胞与同一供者的免疫细胞共培养，观察二者的相互作用。
研究采用 3 位 T1D 供者和 1 位非 T1D 供者的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs），形成偏向β 细胞或α 细胞的内分泌细胞群，再与各自供者的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）共培养。
自体来源减少了把不同个体之间的免疫不匹配误当成疾病过程的可能性。研究关注的是应激后的靶细胞能否引起相应免疫反应，以及这种反应是否对β 细胞具有选择性。
最初的 2 种分化细胞群都包含混合内分泌细胞，目标β 细胞或α 细胞约占 20%，另一类细胞也可存在。研究随后富集两类细胞，以进一步检验损伤的细胞选择性。
细胞应激与 T 细胞反应
研究先比较了β 细胞与α 细胞的免疫相关状态。炎症刺激可提高人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅰ类分子和其他免疫调节分子的表达；β 细胞群也表达多种与 T1D 自身免疫相关的蛋白编码基因。
但未经应激的胰岛细胞与自体 PBMC 共培养，没有出现明显的 T 细胞活化。单纯用干扰素γ 提高抗原呈递相关表达，也没有产生同样的活化反应。
内质网应激改变了这一情况。应激后的β 细胞与自体 PBMC 共同培养时，T 细胞活化标志提高，部分炎症相关分子的水平增加，同时β 细胞存活减少。
直接接触和抗原呈递参与 T 细胞活化
免疫细胞也可能受周围分泌因子影响，因此作者进一步分析活化是否需要靶细胞直接参与。通过减少 HLAⅠ类分子的作用，以及将免疫细胞与胰岛细胞分开、保留可溶性物质交换，研究比较了直接识别与旁观者反应。
这些比较都使所测 T 细胞活化减弱。作者据此认为，β 细胞表面的肽—HLA 复合物与 T 细胞受体的相互作用，是该体系中的重要环节。
研究还区分了两种活化标志的含义。CD69 可能随炎症环境而提高，CD25 则更有助于观察抗原相关刺激。
原文尚未确定这些细胞实际呈递了哪些自身抗原肽，也未验证相关肽是否发生修饰。作者将 β 细胞特异性表位的产生作为上述免疫反应的一种解释，并提出进一步用胰岛抗原特异性 T 细胞检验。
α 细胞和心肌细胞帮助检验选择性
T1D 主要损伤β 细胞。作者因此把自体α 细胞以及同源心肌细胞作为比较对象。应激后，较强的自体 T 细胞活化主要出现在β 细胞共培养中，其他细胞的反应较低。
研究在β 细胞和α 细胞中都检测到内质网应激相关蛋白增加，但β 细胞在自体共培养中存活更少、凋亡更多。这一比较区分了细胞自身的应激反应与免疫细胞介导的选择性损伤。
当α 细胞与非匹配供者的 PBMC 共同培养时，也能够引起 T 细胞活化。作者又比较富集后的β 或α 细胞群与原来的混合细胞群，仍观察到β 细胞相关的较强反应，减少了混合细胞组成对解释的干扰。
应激状态是模型的重要条件
非 T1D 供者的 β 细胞在相同应激条件下也能引起自体免疫反应。作者推测，体细胞重编程后再分化形成的 β 细胞可能呈现较健康的起始状态；在该体系中，内质网应激促使这些细胞引发免疫反应。
体系使用同期取得的供者血液，因此细胞生成与免疫材料获取需要协调；可用免疫细胞数量也影响实验规模。这些实际特点决定了它适合研究人源细胞之间的机制关系，也为以后观察β 细胞保护干预提供了基础。