肾小管芯片转运与原药—代谢物 PBPK 连接
测量血管侧到小管侧的药物转运，区分被动与主动贡献，再输入人体肾脏及全身药代模型。
用途与模型
- 研究用途
- 预测吗啡与 M6G 的肾清除，并比较肾功能正常和受损情景的浓度曲线。
- 模型与细胞来源
- 相邻 HUVEC 内皮通道和 3 名供者来源人原代近端小管上皮细胞（PTEC）通道，胶原基质连接。
- 方法版本
- 2021 年 3 供者肾芯片与既有临床资料比较
- 实验形式
- 灌流、转运抑制剂比较、LC–MS/MS 及机制性肾脏/PBPK 计算。
材料与平台
- 药物输入
- 血管通道输入 1 μM morphine-d6 和 1 μM M6G，两侧流量各 1 μL/min；每 2 小时收集出口样品，延长观察至 24 小时。
- 转运比较
- 有、无丙磺舒与四乙基铵抑制剂组合比较；稳态出口用于估计净转运、被动扩散及主动分泌。
- 人体换算
- 结合芯片通透性、主动分泌、血浆游离比例、全血分布和肾脏细胞规模建立机制性肾清除。
- 全身模型
- 人体模型对象为 morphine 与 M6G，加入肝脏代谢及组织分布，并以既有健康/终末肾病浓度资料比较。
测量指标与分析
- 两侧药物浓度时程
- 抑制剂敏感的主动分泌贡献
- 人体肾清除预测
- 全身浓度曲线的倍数误差
分别计算有、无抑制剂的清除，保留 3 名供者参数差异；以机制性肾脏模型和原药—代谢物 PBPK 换算到人体，与未用于模型开发的既有测试资料比较。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 3 供者细胞转运实测、抑制剂比较，以及既有健康/终末肾病资料的预测检验。
- 测试范围
- 3 名肾细胞供者；Figure2 展示 1 名代表供者的转运曲线。
- 参照体系
- 有无抑制剂、文献二维培养数据与既有临床清除/浓度时程。
- 研究结果
- 平均肾清除预测吗啡 7.58 L/h、M6G 9.45 L/h；健康浓度曲线误差约 1.18–1.33 倍，终末肾病约 1.22–1.30 倍。
适用条件与研究局限
- morphine-d6 为芯片示踪物，人体 PBPK 为非同位素吗啡；供者转运差异较大。
- 联用抑制剂未独立确定每个转运体的分担比例。
- 肾病模拟假设主动分泌随滤过功能同比下降；肝清除依赖已有全身/肾清除数据。
来源与原文
- Bridging the gap between in silico and in vivo by modeling opioid disposition in a kidney proximal tubule microphysiological system原始研究 · Scientific Reports · 2021-11-01