三通道心肌模拟的药物风险内部分类
将三类离子通道抑制数据带入心肌细胞模型，用动作电位时程对 31 种药物的既有风险类别进行留一法检验。
用途与模型
- 研究用途
- 比较多通道模拟与人 ether-à-go-go 相关基因（human ether-à-go-go-related gene，hERG）编码钾通道的单项抑制指标，对药物尖端扭转型室性心动过速风险类别的区分能力。
- 模型与细胞来源
- 人、犬、兔心室肌细胞数学模型；最佳指标来自 Grandi 人心室肌模型，非患者细胞或前瞻性临床队列。
- 方法版本
- 2011 年原始研究版本
- 实验形式
- 离子通道电导阻断计算、动作电位模拟与线性判别分析（linear discriminant analysis，LDA）。
材料与平台
- 药物输入
- 31 种药物的 hERG 钾通道、钠通道、L 型钙通道半数抑制浓度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）及文献中的有效游离治疗血浆浓度。
- 数据来源
- 15 种药物新增钠/钙通道测量，其余 16 种采用数据库及文献；胺碘酮与 prenylamine 的 hERG 另有新增测量。同药多份 IC50 记录采用较低值。
- 计算模型
- 比较 5 个心室肌细胞模型和 hERG 单通道/三通道阻断，采用简化稳态阻断关系，Hill 系数设为 1。
测量指标与分析
- 达到 90% 复极的动作电位时程（action potential duration at 90% repolarization，APD90）及其相对无药物对照的变化。
- 基于历史参照的药物尖端扭转型室性心动过速风险类别。
- 预测与参照类别间的有序分类误差。
在 761 个候选指标中比较分类表现；最佳单项为 Grandi 模型 1 Hz 起搏下低、中、高治疗浓度的最大 APD90。每轮以 30 种药物训练 LDA，对保留的 1 种测试，循环 31 轮。
研究设计与结果
训练集与交叉验证
- 研究设计
- 同一 31 种药物池内的指标筛选和留一法检验，原风险分类中的第 1、2 类合并为第 2 类。
- 测试范围
- 31 种药物，非 31 名患者；每轮 30 种训练、1 种测试。
- 参照体系
- hERG IC50 的对数与 hERG IC50/较高治疗暴露比的对数；历史药物风险类别作为参照。
- 研究结果
- 仅 hERG IC50、hERG IC50/较高治疗暴露比及最佳 APD90 指标的平均有序分类误差分别为 1.129、0.968、0.323。最佳指标未将低风险第 4、5 类分入第 2、3 类，但胺碘酮由合并后的第 2 类判为第 4 类。
适用条件与研究局限
- 指标选择与检验来自同一药物集合，尚不能当独立外部药物或患者验证。
- 跨来源 IC50 异质性及简化阻断关系影响解释。
- 模型未充分覆盖阻断动力学、活性代谢物、长期表达变化和其他通道；胺碘酮存在漏判。
来源与原文
- Simulation of multiple ion channel block provides improved early prediction of compounds' clinical torsadogenic risk.原始研究 · Cardiovascular Research · 2011-02-07