TAAR1 两类结构模型的前瞻对接与功能复验
分别从两类受体模型筛选同一化合物库，用人痕量胺相关受体 1（trace amine-associated receptor 1，TAAR1）细胞功能实验比较实际命中。
用途与模型
- 研究用途
- 评价结构预测对 TAAR1 小分子激动剂发现的帮助，并区分计算排序、体外功能和后续候选性质。
- 模型与细胞来源
- AlphaFold 与同源模型各 1,000 个，用已知配体富集选择各 5 个模型；功能测定为人 TAAR1 受体系统。
- 方法版本
- 2024 年 AlphaFold/同源模型和 62 候选比较版本
- 实验形式
- 约 1,600 万化合物对接，结构过滤、聚类、人工选候选后进行 G 蛋白募集实测。
材料与平台
- 模型参照
- 173 个已知 TAAR1 配体与 11,392 个性质匹配的对照分子。
- 前瞻候选
- AlphaFold 组 30 种、同源组 32 种；功能实测另设参考激动剂及另一受体检查非特异性干扰。
- 后续质量评价
- 类似物浓度反应、受体选择性面板，以及溶解度、蛋白结合、Caco-2 和肝微粒体稳定性。
测量指标与分析
- 实测激动剂命中率
- G 蛋白募集浓度反应
- 其他受体作用
- 体外通透与代谢稳定性
按实测候选分母计算命中率，并检查两组共同高排名候选对比较的影响；对接分数不代替功能实测。
研究设计与结果
实验条件比较
- 研究设计
- 同库分别对接两类模型，独立购买所选候选并测试 TAAR1 活性。
- 测试范围
- AlphaFold 组 30 种、同源组 32 种候选，共 62 种；Fig1D 为 2–4 个技术重复，浓度反应为 3 次独立实验。
- 参照体系
- 同源建模筛选、参考激动剂及另一受体功能检查。
- 研究结果
- 25 种成为激动剂；AlphaFold 组为 18/30（60%），同源组为 7/32（约 22%）。按共同高排名候选校正后 54% 对 22%。
适用条件与研究局限
- 命中率针对人工选择后的候选，不能当全库准确率。
- 模型挑选使用已知激动剂，可能影响发现的配体类型。
- 单靶点结果不能直接推广到所有 G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）；大配体诱导的口袋构象仍可能遗漏。
来源与原文
- AlphaFold accelerated discovery of psychotropic agonists targeting the trace amine–associated receptor 1原始研究 · Science Advances · 2024-08-07