合成毛细管灌流肝组织的药物清除率测量
在人工可渗透管网周围维持人源肝组织，测量原药减少并以充分搅拌模型外推人肝清除率。
用途与模型
- 研究用途
- 长期维持肝代谢功能，用于慢清除药物及体外到体内清除率比较。
- 模型与细胞来源
- H3CX 人多能干细胞来源肝组织包围打印水凝胶管网，具有肝相关蛋白/分泌及前体特征；管道没有完整内皮血管组成。
- 方法版本
- 2023 年 H3CX 来源灌流肝组织、3 种药代谢探针版本
- 实验形式
- 常用 2.6 × 2.6 × 1.5 mm 管网、250 μm 间距，Matrigel 填充组织；外部泵循环灌流，肝功能检测在第 50 天。
材料与平台
- 细胞来源
- H3CX 人多能干细胞系，经诱导表达肝相关转录因子后分化，早期二维培养后转为三维灌流组织。
- 代谢底物
- 奎尼丁、甲氧氯普胺、茶碱各 1 μM，单药分别加入，培养液浓度时间过程用液相色谱—串联质谱检测。
- 计算
- 从原药对数减少斜率估算固有清除率，按细胞数量、1.07 × 10⁸ 个细胞/g 肝、26 g 肝/kg 和 21 mL/min/kg 肝血流参数放大。
测量指标与分析
- 原药浓度时间过程
- 人肝清除率预测
- 白蛋白分泌
- 尿素分泌
- 肝相关标志及前体特征
分别拟合每个探针的药物浓度下降，按充分搅拌模型外推；初次与再次茶碱暴露单列，逐药与人体文献值比较。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 3 种探针清除率与文献人体清除率比较，另测长期肝功能及组织标志。
- 测试范围
- 单一 H3CX 细胞系；各探针及分泌功能主要 3 次独立实验，研究未盲法。
- 参照体系
- 奎尼丁、甲氧氯普胺和茶碱的人体文献清除率，以及已有二维/三维肝分化的表达资料。
- 研究结果
- 预测/人体参照：奎尼丁 10/4.7、甲氧氯普胺 1.5/6.2、茶碱 0.8/0.77 mL/min/kg；再次茶碱预测 1.5。甲氧氯普胺明显低估。
适用条件与研究局限
- 仅 3 种代谢探针和单一来源细胞系。
- 部分肝前体特征仍在，肝组织未形成明显分区。
- 合成管网只提供交换，未重现选择性内皮屏障和血管重塑。
- 3 种底物的预测差异较大，甲氧氯普胺的低估最明显。
来源与原文
- Large-scale perfused tissues via synthetic 3D soft microfluidics.原始研究 · Nature Communications · 2023-01-12