7 器官微生理系统的双氯芬酸分布与 PBPK 分析
在多个器官隔室定量原药及代谢物，结合平台体积、流量和机制模型估计药代参数。
用途与模型
- 研究用途
- 研究多器官连接下的药物分布与肝代谢。
- 模型与细胞来源
- 肝/肠/肺/子宫内膜/脑/心/胰腺 7 模块；人源原代、干细胞和细胞系组合，胰腺为大鼠胰岛。
- 方法版本
- 2018 年开放式 7 器官平台、肠侧给药与 48 小时分布版本
- 实验形式
- 开放聚砜流路、穿流支架与 Transwell 模块，局部灌流及系统交换分别控制。
材料与平台
- 肝与肠
- 原代人肝细胞∶Kupffer 细胞 10∶1，660,000 个细胞/支架；7 器官肠模块为 C2BBe1 与 HT29-MTX-E21 共培养。
- 运行与维护
- 7 器官常规系统流量 10 mL/天，局部循环另行设置；各模块培养液每 48 小时更换，第 12 天替换胰岛。
- 给药与定量
- 肠顶端隔室加入双氯芬酸 60 μM；混合隔室 24/48 小时、其他隔室 48 小时取样，用质谱测原药及 4-羟基代谢物。
- 模型分析
- Matlab R2016a 机制性体外 PBPK 模型，固定体积/流量等实验参数，同时拟合 57 个浓度数据点估计清除与代谢分率。
测量指标与分析
- 各隔室原药浓度
- 4-羟基双氯芬酸浓度
- 混合隔室峰浓度
- 平台肝非结合内在清除率
- 指定代谢物的形成比例
按实际连接与流量构建分布模型，所有隔室和时点同时拟合。原药与指定代谢物分开，固定操作参数与数据估计参数分开。
研究设计与结果
方法可行性研究
- 研究设计
- 7 器官药代采样与机制模型比较；另在 4 器官配置以流量改变和白蛋白分布检查分子交换。
- 测试范围
- 本次拟合包含 57 个跨隔室/时点浓度数据点，图中各点来自不同平台。
- 参照体系
- 实测浓度与模型拟合曲线；临床浓度范围用于规划剂量目标。
- 研究结果
- 混合隔室峰浓度约 2 μM；平台肝非结合内在清除估计 13.9 μL/min，约 19% 对应 4-羟基代谢物；代谢物在各模块可检测。
适用条件与研究局限
- 含大鼠胰岛，脑模块没有专门血脑屏障。
- 药代参数按本次数据拟合，未采用独立样本作外部预测验证。
- 长期培养需要更换胰岛及其他配置中的部分模块，细胞来源和供者代谢能力影响结果。
来源与原文
- Interconnected Microphysiological Systems for Quantitative Biology and Pharmacology Studies原始研究 · Scientific Reports · 2018-03-14