SAFETYscan47 次级药理安全筛查
通过 47 种与人体安全性相关的靶蛋白的体外测定，回顾性寻找停止临床开发的小分子的安全机制线索。
用途与模型
- 研究用途
- 早期发现非预期靶点作用，并结合已知药理和临床不良反应提出后续机制研究问题。
- 模型与细胞来源
- 面板涵盖 47 种与人体安全性相关的靶蛋白，采用表达靶蛋白的细胞以及纯化蛋白或细胞提取物体系。
- 方法版本
- 2025 年临床开发停止药物的 78 项测定版本
- 实验形式
- 78 项测定中含 74 项功能测定和 4 项激酶结合测定；其中 68 项为细胞测定，10 项采用纯化蛋白或细胞提取物。
材料与平台
- 受试药物
- 从 178 种因安全问题停止临床开发的小分子中，选取可商业获得的 52 种药物。
- 靶点面板
- SAFETYscan47，覆盖受体、离子通道和酶等 47 种与人体安全性相关的靶蛋白。
- 参照
- 各测定采用经验证的参照对照；结合受试药物既有药理资料解释主要靶点与其他作用。
测量指标与分析
- 相对于参照对照的功能或结合反应
- 浓度—反应关系
- 主要靶点与其他靶点作用组合
筛查浓度上限为 10 μM，以反应幅度超过参照对照的 50% 识别主要信号；已知主要靶点作用与其他作用分别解释。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 对安全原因停止临床开发的药物开展回顾性靶点面板比较。
- 测试范围
- 52 种药物；其中 6 种药物的主要靶点被该面板覆盖。
- 参照体系
- 各测定的参照对照，以及已知药理和文献所述不良反应。
- 研究结果
- 37 种药物在至少一项测定中反应超过 50%，15 种未达到该水平。SGI-1776 在 24 项测定中超过该水平。
适用条件与研究局限
- 药物依据临床停止开发和可获得性选择，不代表全部临床失败药物。
- 靶点反应受浓度、终点和面板覆盖限制；37/52 不是临床安全预测的敏感性。
- 主要靶点可能解释部分阳性；其他作用与临床不良反应的关系仍属机制线索。
来源与原文
- Albert V, Skinner DE, Karnwal S, et al. Comprehensive Analysis of Clinically Discontinued Compounds Using an In Vitro Secondary Pharmacology Panel to Predict Potential Safety Risks during Drug Development. ACS Pharmacology & Translational Science. 2025;8(9):3314–3333. doi:10.1021/acsptsci.5c00452.原始研究 · ACS Pharmacology & Translational Science · 2025-08-22