阿片类药物呼吸效应的转化 PK/PD 模型
将药代、受体结合与呼吸循环生理连接起来，用于药物暴露和呼吸效应的机制分析。
用途与模型
- 研究用途
- 药理效应和解毒药制剂的计算比较；研究中模拟情景的安全性分析。
- 模型与细胞来源
- 受体结合、药代、药效及心肺生理 4 个子模型，输入分别来自体外实验、临床资料及生理研究。
- 方法版本
- 2022 年基础模型及 2024–2026 年数据/功能扩展
- 实验形式
- 参数先校准再冻结，以未用于校准的数据检验相关子模型；典型参数与虚拟群体分别模拟。
材料与平台
- 药代与结合数据
- 原研究配体结合/解离数据、临床浓度时序及制剂身份。
- 呼吸循环参照
- 临床通气、血气及血流资料；部分严重低氧生理参照来自动物。
- 计算模块
- 隔室药代、受体竞争、呼吸驱动及气体/血流反馈；公开模型代码。
测量指标与分析
- 受体占有比例
- 浓度—时间
- 分钟通气量
- 动脉血气
- 模拟生理时序
各子模型按相应数据校准；未见结合/生理/药效资料逐项比较，预测/实测比和群体区间分别解释。
研究设计与结果
药物集评价；实验条件比较；方法可行性研究
- 研究设计
- 参数冻结后检验未用于校准的受体竞争、动物低氧和临床通气资料。
- 测试范围
- 受体竞争图比较 9 种阿片配体；药效参照来自 2 项临床研究。群体计算使用 2000 个虚拟个体，未计为新患者。
- 参照体系
- 体外占有比例、动物严重低氧血气及未用于校准的人体通气/血气数据。
- 研究结果
- 预测/实测比中位数：结合 1.00、动物血气 1.00、临床药效 0.95。不同任务的分布与范围分别报告。
适用条件与研究局限
- 动物严重低氧参照与人体药效参照支持不同子模型。
- 部分临床验证固定实测浓度或调整输入，未同时盲法检验完整 PK。
- 极端情景与临床结局仍属计算推演，缺少独立前瞻性结局验证。
药物集评价；实验条件比较；方法可行性研究
- 研究设计
- 健康参与者的 3 周期交叉 PK 研究，再将数据作为既有模型输入。
- 测试范围
- 21 人入组，其中 1 人为替补；18 人完成，实际检测 864 份血浆。
- 参照体系
- 同一参与者不同纳洛酮给入方案的血浆浓度和暴露。
- 研究结果
- 部分方案在较早时点提高血浆浓度；低氧和心搏骤停结果由模型估计，参与者未接受阿片过量给药。
适用条件与研究局限
- PK 实测对象为健康参与者，临床过量暴露结局未在该试验直接测试。
- 制剂、给入途径和辅料影响 PK，需按产品绑定输入。
药物集评价；实验条件比较；方法可行性研究
- 研究设计
- 新增纳美芬结合参数并校准不同制剂 PK，再进行虚拟情景比较。
- 测试范围
- 纳洛酮与 3 种纳美芬制剂；部分制剂有个体浓度数据，另一些主要比较 Cmax/tmax/AUC 汇总量。
- 参照体系
- 结合竞争实测、临床 PK 数据及不同制剂的模型结果。
- 研究结果
- 结合与吸收持续性均影响模型响应；不同制剂的吸收特征和参数需分别估计。
适用条件与研究局限
- 长期模拟有部分浓度超出实际临床采样区间。
- 虚拟群体和联合用药覆盖有限；受体结合、吸收与持续性共同影响模拟结果。
药物集评价；实验条件比较；方法可行性研究
- 研究设计
- 基础模型增加外部通气驱动，比较单独与联合干预的虚拟情景。
- 测试范围
- 2026 年扩展研究的虚拟慢性使用者群体；无新增临床过量患者试验。
- 参照体系
- 药理干预、外部通气及联合配置，并检查模型输入敏感性。
- 研究结果
- 联合配置在所模拟情景中减少计算的心搏骤停比例，响应随干预时序和通气条件变化。
适用条件与研究局限
- 该结果来自计算情景，呼吸质量、共用药物及真实现场差异影响适用范围。
- 仅覆盖文中所选药物和路径；代码实现须与对应模型版本及分支匹配。
来源与原文
- Development of a Translational Model to Assess the Impact of Opioid Overdose and Naloxone Dosing on Respiratory Depression and Cardiac Arrest原始研究 · Clinical Pharmacology & Therapeutics · 2022-07-22
- Intranasal Naloxone Repeat Dosing Strategies and Fentanyl Overdose: A Simulation-Based Randomized Clinical Trial原始研究 · JAMA Network Open · 2024-01-23
- Reversal of opioid induced respiratory depression and prevention of renarcotization from opioid overdose – A model-based evaluation of important pharmacological attributes原始研究 · Clinical Pharmacology & Therapeutics · 2025-01-28
- Modeling Supports Combinatorial Effects Between Pharmacological and Non-Pharmacological Interventions to Prevent Opioid-Induced Cardiac Arrest原始研究 · Clinical Pharmacology & Therapeutics · 2026-01-10