灌流近端小管的 KIM-1 检测与人体损伤模拟
在单供者人近端小管芯片中检测 KIM-1 和细胞代谢活性，再结合人体药物暴露与肾脏参数模拟标志物变化。
用途与模型
- 研究用途
- 比较顺铂、利福平与庆大霉素引起的近端小管损伤，以及体外标志物与血液、尿液 KIM-1 变化的关系。
- 模型与细胞来源
- 单一供者 HIM31 的人原代近端小管上皮细胞，第 1–2 代；在 Nortis HARV1 芯片中形成灌流小管。
- 方法版本
- 2019 年原代近端小管芯片与 QSP 联合分析版本
- 实验形式
- 三维灌流小管与二维胶原包被单层培养比较；体外 KIM-1 生成数据纳入定量系统药理与药代模型。
材料与平台
- 细胞与培养装置
- 人原代近端小管细胞、Nortis HARV1 装置及培养液；灌流速度 0.5 μL/min，接种后第 8 天开始加药。
- 药物暴露与参照
- 顺铂、利福平、庆大霉素及未加药对照；分别观察 2 天与 10 天暴露，同步比较二维培养。
- 标志物与活性检测
- 外流液 KIM-1 免疫检测每 48 小时进行，另加 6 小时与 24 小时早期取样；PrestoBlue 代谢活性在第 0 天和第 10 天检测。
- 人体模拟
- QSP 与药代模型，按人体肾单位数放大标志物生成速率，并生成 100 名虚拟患者表示生理参数差异。
测量指标与分析
- 外流液 KIM-1 生成速率
- PrestoBlue 细胞代谢活性
- 模拟血液与尿液 KIM-1 浓度
比较不同药物、浓度、培养形式与时间窗的 KIM-1 和代谢活性变化。再把芯片测得的 KIM-1 生成速率用于人体肾脏模拟，与已发表的临床损伤标志物资料对照。
研究设计与结果
方法可行性研究
- 研究设计
- 3 种药物的短期、长期芯片实验及二维比较，随后进行人体标志物模拟。
- 测试范围
- 体外细胞来自 1 名供者；计算部分为 100 名虚拟患者，人体参照来自既有临床报告。
- 参照体系
- 未加药芯片、二维近端小管培养及文献中的人体 KIM-1 资料。
- 研究结果
- 未加药芯片的 KIM-1 基础水平约为二维的十分之一；3 种药物均引起早期 KIM-1 增加。顺铂和庆大霉素高浓度组随后出现代谢活性下降，长时间利福平暴露也降低活性。模拟将标志物分泌与人体暴露联系起来。
适用条件与研究局限
- KIM-1 降低可伴随细胞损伤或细胞数量减少，需要结合代谢活性和取样时间判断。
- 体外只测试 3 种药物和单一供者；庆大霉素体外损伤浓度明显高于临床暴露量级。
- 临床比较采用已发表资料，炎症过程含跨物种参数假设；100 名虚拟患者均为模型生成。
来源与原文
- Translational Assessment of Drug-Induced Proximal Tubule Injury Using a Kidney Microphysiological System.原始研究 · CPT Pharmacometrics & Systems Pharmacology · 2019-04-09