肠—肝—肾芯片与双氯芬酸人体暴露外推
以双氯芬酸和 4-羟基代谢物浓度拟合芯片参数，再按人体生理条件模拟口服药代。
用途与模型
- 研究用途
- 将多器官体外药物转运/代谢数据与人体暴露联系；用于限定药物的外推研究，不作为临床毒性预测工具。
- 模型与细胞来源
- 人肠上皮细胞、肾近曲小管上皮细胞与 HepaRG 肝细胞系球状体；3 个器官模块连接共同储液槽，后者不是实际血液。
- 方法版本
- 2024 年公开预印本 v1 的肠—肝—肾芯片与人体药代模型
- 实验形式
- 肠模块 200 μM 双氯芬酸，24 小时原药和 4-羟基代谢物检测；无细胞空白与含细胞芯片分步建模，再模拟人体口服 50/100 毫克。
材料与平台
- 细胞与短期共培养
- 肝模块为 HepaRG 球状体。水溶性四唑盐-1（water-soluble tetrazolium-1，WST-1）代谢活性相对单独静态培养超过 90%，只比较了 24 小时。
- 实际药物检测
- 高效液相色谱直接量化双氯芬酸及其 4-羟基代谢物浓度。
- 参数与人体模型
- 空白芯片估计平台过程，含细胞芯片的浓度资料用于拟合 5 层质量平衡模型参数，再由 PK-Sim 模拟人体暴露；肾清除仍采用生理及文献资料。
测量指标与分析
- 模块原药与代谢物浓度—时间曲线
- 人体浓度—时间曲线下面积（area under the curve，AUC）的预测/实测比
- 人体峰浓度预测/实测比
- 基因表达与局部/储液槽暴露相关
芯片参数拟合与人体外推分开；既有临床曲线为人体参照，不是新人体试验；表达关联独立于药代吻合度判断。
研究设计与结果
方法可行性研究
- 研究设计
- 由空白/含细胞芯片数据确定参数后，外推人体 50 与 100 毫克双氯芬酸口服曲线。
- 测试范围
- 肠—肝—肾芯片的 24 小时暴露资料，与既有 50、100 毫克人体药代资料比较；人体参照来自已发表研究，没有在本研究中新招募受试者。
- 参照体系
- 人体既有 50/100 毫克原药浓度及 AUC/峰浓度；预测中位数除以实测值。
- 研究结果
- 50 毫克时 AUC 预测/实测比为 0.89，峰浓度比为 0.74；100 毫克时二者均为 1.04。多数表达关联不显著，仅 SAA2 同时满足 p＜0.05 和相关系数绝对值＞0.85。
适用条件与研究局限
- 所列参数和结果对应 2024 年公开 v1 的肠—肝—肾模型。
- 无完整门静脉/胆道/肾过滤和重吸收；HepaRG 与原代肝代谢差异。
- 芯片先拟合；人体阶段无额外优化不等于零拟合。
- 小样本表达相关及肝分配参数不证明人体毒性或因果机制。
来源与原文
- Integrating a Microphysiological System and Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Predict Human Responses to Diclofenac原始研究 · Research Square · 2024-09-26