肠—肝芯片 5 个参数识别与采样时间模拟评价
在含不确定性的肠—肝隔室模型中模拟母药与代谢物，用动态敏感性选择采样并检验通透/清除参数恢复。
用途与模型
- 研究用途
- 设计器官芯片药代实验，减少采样不足造成的参数偏差。
- 模型与细胞来源
- 肠腔侧、基底侧及肝区，后两者循环连接；母药/代谢物各 5 个常微分方程，待估 5 个通透/清除参数。
- 方法版本
- 2024 年教程的咪达唑仑与 1′-羟基咪达唑仑 3 个隔室模型
- 实验形式
- 实验前先验分布→2500 模拟轨迹→敏感性/定量下限检查→100 组模拟回拟；此处验证为模拟数据的参数恢复。
材料与平台
- 药物及既有先验
- 咪达唑仑与 1′-羟基代谢物；肠/肝清除、通透性、供者酶活、流量及细胞数带不确定性。
- 供者资料
- 商业肝细胞目录 128 名供者，不同酶项目可用供者数不同；另有 24 名肠细胞供者资料，均不是本研究芯片实验数。
- 模型质量检查
- 结构可辨识性、动态敏感性、检测定量下限、参数恢复；体积损失分开描述取样与蒸发。
测量指标与分析
- 母药与代谢物各隔室浓度轨迹
- 5 个通透/清除参数的恢复误差
- 采样时间与参数敏感性
- 先验来源导致的不确定性范围
先确认结构可辨识，再比较时点/供者/体积因素。生成与拟合模型结构相同，恢复精度不等同跨模型、跨器件或人体外部验证。
研究设计与结果
实验条件比较
- 研究设计
- 100 组模拟实验各生成 3 次含 15% 残差变异的重复，用优化采样及末次肝采样提前方案回拟。
- 测试范围
- 2500 轨迹中选 100 组；每组 3 次计算重复，不新增实测芯片样本。
- 参照体系
- 其余时点相同，末次肝区取样 24h 与 8h 的 2 种模拟方案。
- 研究结果
- 代谢物肝清除相对均方根误差 32% 与 75%，绝对平均倍数误差 1.2 与 3.2；其他参数误差变化较小。
适用条件与研究局限
- 具体数值仅适用本药物/供者先验/器件模型。
- 不同参数所需采样时段不同，应依具体实验重算，不能将所示 8/24 小时比较当通用最优时表。
- 同一结构生成与回拟，未证明真实芯片模型完全正确或人体预测可靠。
来源与原文
- In silico modeling and simulation of organ-on-a-chip systems to support data analysis and a priori experimental design原始研究 · CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology · 2024-02-14