患者脊髓神经元的 TDP-43 多指标治疗评价
以多项表达及剪接指标刻画患者来源神经元的 TDP-43 功能，并检查核孔相关干预后的变化。
用途与模型
- 研究用途
- 为肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）治疗研究选择有明确分子表型的患者模型，避免以单一 RNA 标志代表全部患者。
- 模型与细胞来源
- 180 株诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）来源混合脊髓神经元，约 60%–70% 为 Islet1 阳性；包括健康及多类 ALS 来源。
- 方法版本
- 原研究实际比较版本
- 实验形式
- 各株 3 次独立分化，于第 32、46、60 天检查 20 项 mRNA；部分模型进行核孔相关干预。
材料与平台
- 来源与对照
- 33 健康、129 散发性 ALS、12 C9orf72、3 SOD1、3 TARDBP；同患者组织比较 4 位。
- 指标面板
- 6 项表达、12 项剪接事件及 ACTIN/POM121 两项阴性对照，采用定量逆转录聚合酶链式反应（quantitative reverse-transcription polymerase chain reaction，qRT-PCR）。
- 辅助测量
- TDP-43 及核孔相关蛋白成像；核输入相关指标。
测量指标与分析
- mRNA 表达
- 隐匿外显子/截短转录本
- TDP-43 和核孔相关蛋白分布
- 干预后多靶点分子变化
按患者细胞系、独立分化与发育时间比较；同患者组织为关联参照，治疗子集与完整群体分开。
研究设计与结果
实验条件比较
- 研究设计
- 各株 3 次独立分化，于第 32、46、60 天检查 20 项 mRNA；部分模型进行核孔相关干预。
- 测试范围
- 180 株各 3 次分化；129 散发性 ALS 中 111 株至少 1 项分子异常；同患者组织 4 位。干预实验使用其中部分患者模型。
- 参照体系
- 健康模型、阴性对照 mRNA、不同时间、同患者组织及干预比较。
- 研究结果
- 多数异常在 46/60 天出现，患者间异质性大；同患者组织支持相似分子模式。CHMP7 ASO 及 POM121 路径在所测模型中改善多项 RNA 指标。
适用条件与研究局限
- UNC13A 在本脊髓模型未显示同样变化，指标有区域和细胞类型范围。
- 当前体系 60 天后大规模观察可靠性受限。
- 分子改善未建立临床获益或广泛药物预测性能。
来源与原文
- Sporadic ALS induced pluripotent stem cell derived neurons reveal hallmarks of TDP-43 loss of function原始研究 · Nature Communications · 2025-08-02