
用细胞模型比较结构与毒性
免疫调节药物 tilorone 可引起溶酶体内硫酸化糖胺聚糖蓄积。德国基尔大学(University of Kiel)的研究者在 1996 年发表于 Biochemical Journal 的论文中,比较了 tilorone 与单碱性衍生物 MT。
研究采用培养的牛角膜成纤维细胞,观察药物诱发的物质蓄积,并在无细胞体系中检测药物与糖胺聚糖的物理化学相互作用。两部分比较分别回答细胞内表现与分子相互作用的问题。
药物积累相近,蓄积物却不同
摘要报告,MT 在溶酶体内达到的浓度,与此前 tilorone 研究所见处于相近数量级。但在未增加溶酶体酶 β-hexosaminidase 分泌的条件下,MT 引起的放射性标记糖胺聚糖蓄积,明显少于 tilorone。
形态学观察则显示,对 MT 而言,极性脂质蓄积比糖胺聚糖蓄积更突出。这一对照呈现了两种结构不同的溶酶体蓄积表现。
光谱检测补充了相互作用线索
圆二色性光谱用于研究药物与糖胺聚糖结合后的分子排列。Tilorone 本身的分子不具手性,但加入糖胺聚糖后出现了相应光谱信号;作者认为,这提示药物在复合物中形成有序排列,并存在相邻芳香环之间的相互作用。
MT 未出现同样的诱导光学活性。作者据此提出,tilorone 的两个碱性侧链,既与较强的糖胺聚糖相互作用有关,也与其较高的细胞内糖胺聚糖蓄积能力相伴。
结构比较用于理解药物相关储积
这项体外工作把细胞中的储积终点,与无细胞体系中的物理化学检测结合起来。它说明,评价药物相关溶酶体损伤时,除了药物自身的积累,还要区分糖胺聚糖与脂质等不同储积物,并结合分子结构解释观察结果。