体外测定覆盖不同类型的遗传损伤
人用药品注册技术要求国际协调会议（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的 S2(R1)指南于 2011 年 11 月完成第 4 阶段。文件面向新小分子药物，讨论遗传毒性测试和数据解释，将原有 S2A 与 S2B 指南合并修订；生物药不属于其适用范围。
遗传毒性测定关注基因突变、染色体结构损伤及染色体数目变化等事件。指南采用测试组合，因为不同测定覆盖的机制不同，单项结果难以回答全部问题。标准组合既包含体外信息，也保留能反映吸收、分布、代谢和排泄影响的体内证据。
哺乳动物细胞试验补充染色体与基因损伤信息
指南列出的体外哺乳动物细胞测定包括染色体畸变、微核和小鼠淋巴瘤细胞 Tk 基因突变测定。微核可来自染色体片段，也可来自细胞分裂时未正常分离的整条染色体，因此能够提示不同类型的染色体异常。小鼠淋巴瘤测定则可检测涉及基因突变和染色体损伤的变化。
将这些测定加入评价，可扩大对遗传损伤的检测范围，同时也可能增加与动物致癌结果不一致的阳性信号。指南因此把测试组合和后续解释放在一起讨论。体外细胞模型提供的信号，需要结合具体指标和试验条件判断其风险含义。
明确结果与难以判定的结果分别处理
对于已经充分研究、具有适当内部对照的常规遗传毒性测定，清楚的阳性或阴性结果通常无需常规重复。新的方法、意外发现以及无法按预定标准归为阳性或阴性的结果，则需要进一步考察可重复性和生物学意义。
重复一次不确定的测定后，可能得到明确阳性、明确阴性，或者仍然不确定。统计检验能辅助分析，但结果还要结合历史对照、效应大小和是否可重复来解释。文件举例说明，即使相对同期对照存在统计差异，小幅变化仍可能处于本实验室适当的历史对照范围内。
阳性信号要结合细胞状态和作用机制解释
哺乳动物细胞的体外阳性结果，需要考虑培养环境和细胞损伤。异常酸碱度、渗透压、沉淀，以及仅在细胞毒性很强时出现的变化，都可能影响信号的生物学解释。指南要求综合这些信息，判断观察到的是与人体风险相关的遗传损伤，还是特定试验条件造成的现象。
阴性结果也要与方法能力相符。如果受试药物的结构或已知代谢特点提示现有代谢活化体系不足，或者需要另一类检测系统，仍可能需要补充证据。体外与体内结果不一致时，代谢和清除差异也是需要具体解释的因素。
机制性证据决定后续研究应回答什么问题
针对细菌回复突变测定（Ames）阴性、而哺乳动物细胞体外测定阳性的情况，指南讨论通过机制性资料解释后者。例如，其他 DNA 损伤信息、结构特点和间接作用机制，可以帮助判断该信号在体内是否相关；对微核结果，还要区分染色体断裂与染色体丢失。
若机制资料和证据权重评估支持该信号缺乏相关的遗传毒性，指南提出只需 1 项有适当暴露证据的体内试验；涉及染色体丢失时，采用体内微核测定。若仍无法排除相关风险，通常需要 2 项终点适当、组织合适的体内试验，并证明获得了足够暴露。
这一框架把方法性能、实验条件、机制资料和整体结果共同用于风险判断。减少重复试验的依据，是现有资料已经能够清楚回答问题；需要补证时，则围绕尚未解释的信号选择研究。