修订回答的是大鼠研究是否仍增加信息
国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation，ICH）于 2022 年 8 月完成 S1B(R1) 的 Step 4 文件。其中新增的附录讨论：在已有资料充分的情况下，一项药物的 2 年大鼠致癌性研究，是否还会增加对人体致癌风险的重要认识。该版本随后由欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）采用，并于 2023 年 3 月在欧洲生效。
这项修订适用于按 ICH S1A 需要评价致癌性的药物，生物技术药物另参照 ICH S6 的相关原则。文件允许针对 2 年大鼠研究，采用综合证据判断其必要性。
六类证据共同解释人体致癌风险
首先要分析药物靶点的生物学作用，以及同一药理类别已有的经验。若干预靶点可能影响细胞生长、组织增殖或其他与肿瘤有关的过程，需要解释这些机制与人体风险之间的关系。
第二类是次级药理资料，包括药物及主要人体代谢物可能产生的非预期作用。其余证据包括重复给药毒性研究中的组织病理变化，尤其是长期大鼠资料；药物对激素的影响；遗传毒性；以及对免疫系统的影响。六类因素的权重随具体药物而变，文件没有规定一套简单相加的评分。
综合证据评价可以同时采用动物资料和非动物资料。动物组织病理等资料仍可能是判断的重要部分；体外和机制研究则可解释已有发现、核查靶点作用，或帮助理解动物反应与人体之间的关系。
综合判断有三种结果，不确定时仍需补充研究
整合后的判断可以分为三类：药物很可能具有人体致癌风险；很可能不具有人体致癌风险，且 2 年大鼠研究不会增加重要信息；或者人体风险仍不明确，2 年大鼠研究仍可能提供有用证据。前两类有可能支持免做该研究，第三类仍需考虑该研究的新增信息。
其中，已较明确的人体风险也可能支持省略大鼠研究，原因是该研究难以再改变对已明确风险的认识。判断是否需要一项试验与判断产品有无风险，是两个不同问题；必要的风险管理和其他评价仍需继续。
指南说明，附录的形成既参考了回顾性分析，也包含对 45 个化合物的前瞻性评价。这些资料支持按多个因素综合判断，并明确各因素对最终决定的作用。
新靶点并不被一概排除，但对其长期生物学作用的认识通常更少。如果主要不确定性来自机制，文件提出可考虑补充体外研究、特定组织病理分析，或对既有样本进行分子分析，以明确哪些证据仍然不足。
免做大鼠研究不自动免除小鼠评价
当申办方拟依据综合证据省略 2 年大鼠研究时，指南建议与监管机构沟通拟议理由和所用证据。评价重点包括资料是否覆盖药物的主要作用，以及剩余不确定性是否足以改变人体风险判断。继续按常规开展 2 年大鼠研究，则不必为这一点专门进行同类沟通。
小鼠致癌性研究仍通常被建议开展，只有文件列明的特定情形才可能例外。S1B(R1) 因此对大鼠与小鼠研究分别提出安排，允许在证据充分时有条件地减少相应研究。
从 NAMs 的应用来看，这份指南为机制性体外研究提供了明确位置：解释风险、补足不确定信息，并参与一项监管决策。非动物结果的价值取决于它解决了什么问题，以及与其他证据是否一致。