胃肠肿瘤类器官的药物矩阵与配对功能比较
在有基因组和临床注释的类器官中比较单药、组合及治疗前后差异。
用途与模型
- 研究用途
- 基因依赖性线索的药物验证及不同变异背景的候选方案比较。
- 模型与细胞来源
- 肿瘤库共 256 个模型；RAS/EGFR 药物集合为 21 个结直肠癌模型，另有单患者治疗前后食管癌配对模型。
- 方法版本
- 2026 年 384 孔筛选及 96 孔复查版本
- 实验形式
- BME-2 三维培养；384 孔高通量检测及 96 孔复查。
材料与平台
- 培养与试验板
- BME-2；模型先重新形成，再接入含基质底层的 384 或 96 孔板。
- 存活检测
- CellTiter-Glo 2.0，72 小时单药存活；部分联用复查至第 9 天。
- 比较与分析
- RAS、KRAS 和 EGFR 相关药物；单药曲线、药物浓度矩阵、Bliss excess 和配对模型比较。
测量指标与分析
- 归一化存活与 IC50
- 组合最大抑制及 Bliss excess
- EGF 移除后的存活
- 治疗前后药物反应
两个高通量项目分别采用 7×7 和 25 点组合矩阵，各自按板内阳性与阴性参照归一化。复查试验设置单药 9 档浓度，或将 KRAS 抑制剂的浓度梯度与固定浓度的 EGFR 抑制剂联用，并比较不同日期的存活结果。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 有分子注释的模型中，药物结果与功能依赖性对应，并用配对模型观察治疗后变化。
- 测试范围
- 结直肠癌药物集合 21 个模型，含 17 个 KRAS 变异和 4 个野生型。验证实验各条件 3 个技术重复、2 个独立实验；食管癌配对来自 1 位患者。
- 参照体系
- 不同 KRAS 变异、不同作用方式药物、单药与联用、治疗前后以及 EGF 有无。
- 研究结果
- 部分第 12 位 KRAS 变异模型对 EGFR 抑制及与 KRAS 联用更敏感；Q61H 模型未显示相同反应。
适用条件与研究局限
- 两个高通量项目的重复设置不同：首项目为独立重复，第二项目为单次且部分药物有更多技术测量。
- Bliss excess 描述本文的体外组合效应；模型药物变化尚未经过指导患者治疗的临床验证。
- 组织来源培养缺乏完整的免疫和间质成分；培养体系本身可能影响依赖性。
来源与原文
- A tumour-derived organoid biobank maps cancer gene dependencies原始研究 · Nature · 2026-08-05