寡核苷酸的跨物种全身 PBPK 与受体摄取模型
在全身基于生理的药代动力学（PBPK）模型中结合血管外渗、非特异性摄取和可饱和受体内化，预测反义寡核苷酸（ASO）和小干扰 RNA（siRNA）的组织分布。
用途与模型
- 研究用途
- 寡核苷酸组织暴露、偶联递送和缓释方案的早期建模。
- 模型与细胞来源
- 大鼠与小鼠生理模型；未偶联 ASO、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联 ASO 和 siRNA 的公开浓度时间资料。
- 方法版本
- 2025 年原研究版本
- 实验形式
- Simcyp Designer Version 2 构建全身模型；器官通用结构含血管、内皮、组织间隙和细胞内 4 个区室，另设皮下/肌内吸收及引流淋巴结构。
材料与平台
- 过程与参数
- 两孔血管外渗；组织相关非特异性一级摄取/再分布；GalNAc 与去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的结合、内化、受体循环和饱和。血浆游离比例假设为 0.15，胞内降解按药物序列与化学修饰变化。
- 估计与数据划分
- 用 Zhang 等的大鼠未偶联 ASO 组织数据估计摄取和再分布，模拟退火全局优化；其他大鼠资料用于核验。小鼠 4 项研究与 GalNAc 偶联药物资料不重新估计系统参数。
- 给药与预测
- 大鼠核验剂量范围 0.3–30 mg/kg；小鼠静脉 0.04–30 mg/kg、皮下 1 mg/kg。另作偶联剂量、受体饱和和 6–48 小时缓释情景模拟。
测量指标与分析
- 血浆和组织浓度时间曲线
- 预测/实测 AUC 比
- 细胞摄取路径贡献
- 剂量依赖组织分布
拟合、同物种独立资料核验、跨物种和跨药物形式预测分别评价；AUC 为浓度时间曲线下面积。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 大鼠参数估计后以其他大鼠资料、小鼠和偶联 ASO/siRNA 核验。
- 测试范围
- 公开浓度时间资料；小鼠未偶联 ASO 预测包括 4 项研究。
- 参照体系
- 预测曲线与独立实测浓度资料；相似偶联/未偶联药物的情景比较。
- 研究结果
- 合并建模与核验的大鼠研究，预测/实测 AUC 比中位数为 0.849；小鼠外推核验为 0.629。脾脏有低估、偶联 siRNA 血浆有高估。缓释优势属于未新增实验确认的模型预测。
适用条件与研究局限
- 非特异性摄取跨药物/物种共用及游离比例为假设。
- 部分未观察组织参数为默认值。
- 模拟退火未提供关键参数置信区间或标准误。
- 验证来自动物资料；尚需人体暴露和有效组织浓度检验。
- 模型量化总细胞内药物，没有纳入内体逃逸、靶标抑制或其他药效过程。
来源与原文
- Cross-species translational modelling of targeted therapeutic oligonucleotides using physiologically based pharmacokinetics原始研究 · Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics · 2025-06-12