EpiIntestinal 的药物通透、肠壁代谢与相互作用参数测量
在人原代三维肠组织中测量通透、细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）代谢与诱导、P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排，再将参数用于药代模拟。
用途与模型
- 研究用途
- 估计口服吸收与肠壁首过过程，比较代谢或转运相关药物相互作用。
- 模型与细胞来源
- 商品化 EpiIntestinal 人原代三维肠组织，Caco-2 单层为平行参照；肝诱导参数来自独立人肝细胞实验。
- 方法版本
- 2025 年 18 药通透与 CYP3A4/P-gp/BCRP 参数版本
- 实验形式
- 组织复苏后 1 周内使用；18 药通常 5 μM、2 小时双向通透，顶端/基底端 pH 为 6.5/7.4；诱导试验处理 72 小时，ARV-471 相互作用图测量 3 小时。
材料与平台
- 通透与外排
- 18 药、荧光黄屏障检测；地高辛和瑞舒伐他汀结合 P-gp/BCRP 抑制剂功能比较。
- CYP3A4 测量
- 6 种底物代谢稳定性；利福平、卡马西平、苯妥英诱导；咪达唑仑转化为 1-羟基咪达唑仑的活性检测。
- 计算与相互作用
- Simcyp 23.1，以实测通透、代谢、酶含量和诱导参数更新既有药物模型；ARV-471 与达比加群酯/瑞舒伐他汀比较。
测量指标与分析
- 双向表观通透率与外排比
- CYP3A4 蛋白、活性与诱导曲线
- 代谢稳定性和逃逸肠壁代谢分数
- 模拟峰浓度与浓度–时间曲线下面积
- 药物相互作用的通透或暴露变化
实验参数与既有人体吸收及临床药代资料比较；肠与肝诱导以独立实验参数在计算模型中结合，并保留各药物偏差。
研究设计与结果
实验条件比较
- 研究设计
- EpiIntestinal 与 Caco-2 比较 18 药通透，并测量代谢、诱导与转运参数，更新药代模型后与已有临床参照比较。
- 测试范围
- 通透药物集为 18 种；肠壁代谢比较为 6 种 CYP3A4 底物；诱导采用 3 种化合物，相互作用涵盖达比加群酯与瑞舒伐他汀两种情境。
- 参照体系
- Caco-2、各处理对照与论文采用的人体吸收/临床浓度/相互作用资料。
- 研究结果
- 人体吸收分数相关系数为 EpiIntestinal 0.70、Caco-2 0.64。6 底物中 5 个肠壁代谢分数在临床参照 2 倍范围内，丁螺环酮高估约 3 倍；加入肠诱导参数及部分转运测量改善特定药物的模拟。
适用条件与研究局限
- 6 底物全部相关系数为 0.64，排除丁螺环酮后的 5 底物为 0.94。
- 临床数据为既有参照，当前药物集未形成独立盲法验证。
- 组织酶和转运蛋白含量与人体肠组织仍有差异；两模型均存在吸收分类错误。
- 肠与肝的连接通过计算参数实现，模型没有物理多器官连接。
来源与原文
- Advancing Predictions of Oral Drug Absorption, CYP3A4 Induction, and Transporter‐Mediated Interactions Using a Human Primary Intestinal 3D Model (EpiIntestinal™)原始研究 · Clinical Pharmacology and Therapeutics · 2025-07-14