方法认定围绕明确的使用情境展开
2024 年 11 月 14 日，Frontiers in Pharmacology 发表欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）新方法认定程序的分析文章。文章类型为 Policy Brief，作者根据一段时间内的程序资料，总结申请中反复出现的问题。
这里的新方法认定（Qualification of Novel Methodologies，QoNM）面向药物研发方法、技术和工具。评价关注使用情境（context of use，CoU）：方法用于什么研发任务、哪类人群和哪一疾病阶段，以及结果发挥什么作用。
QoNM 的范围比 NAMs 更广，本文样本包括临床结局评价、数字与影像工具、生物标志物和统计方法。它们共同需要明确用途。
公开认定意见与研发建议是不同结果
程序中，人用药品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）根据科学咨询工作组（Scientific Advice Working Party，SAWP）等专家的评价形成意见。申请材料中的科学依据和数据，需要与拟定用途对应。
认定意见（qualification opinion，QO）与认定建议（qualification advice，QA）发挥不同作用。前者针对特定用途的认定，后者可以就后续资料生成和验证安排提供建议，通常不公开。
公开认定意见会先提供草案；对于证据尚不足以取得认定的方法，EMA 还可在保密建议之外提出公开支持函，鼓励继续积累和分享数据。申请过程中的问题清单则记录评审者希望申请人澄清的科学问题，是本研究分析的主要材料。
43 项程序中，验证策略最常需要澄清
作者分析 2021 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 20 日的 43 项程序，整理问题清单，并比较提出的使用情境与经讨论后可以接受的表述。
验证策略相关问题出现在接近 50% 的程序中，是最常见类别。作者特别关注测量与拟预测变量之间的联系：数据是否足以说明某个指标适用于申请中所声称的用途。
另外 4 类常见问题是目标人群、使用情境、功能终点，以及临床试验的应用与实施。这 5 类问题均出现在超过 30% 的程序中。按方法类型分组，临床结局评价占 13 项申请。
使用情境的角色、人群与疾病阶段
接近 90% 的样本程序要求对原先提出的使用情境作某种修改，常见原因是表述不够简洁、具体。
文中以杜氏肌营养不良症的第 95 百分位步速指标为例：申请者希望将其作为主要终点，评审时的证据仅支持次要终点。将用途扩大到其他进行性神经肌肉疾病时，证据只支持探索性终点。随着后续资料积累，该指标在 2023 年取得了杜氏肌营养不良症主要疗效终点的认定。
预后协变量调整方法（Prognostic Covariate Adjustment，PROCOVA）申请中的部分文字着重说明方法优势，却没有补充使用情境所需的信息；IMI PREFER 的使用情境经拆分为要点后，表述更为清楚。这是作者列举的另外两类修改实例。
验证参照、目标人群与确认分析
论文提出，可以用现有标准测量或适当的分布方法建立验证依据，并说明拟采用的变量怎样关联目标指标。所选参照应服务于实际用途。
目标人群也需要与数据匹配。纳入和排除条件决定了哪些患者被代表，相关亚组是否充分覆盖则影响结果如何解释。
对于数据驱动方法，文章建议区分探索学习与确认验证，并预先安排分析或交叉验证。
检索公开文献中的方法采用记录
作者还使用与使用情境相关的关键词，检索论文、专利和临床试验记录，观察与这些方法有关的研发活动。表中的数字是搜索命中，需要进一步判断记录是否真正涉及该方法及相应用途。
例如，涉及亨廷顿病登记研究的数据基础设施检索得到 8 条临床试验命中，进一步查看后只有 2 条与该方法和用途相关，其中 1 条仍在招募。
表内还列有利用直肠类器官量化患者的囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）蛋白活性的生物标志物申请，以及利用生理药代动力学模型研究中枢神经系统药物治疗等效性的方法。这些条目说明，使用情境既需要写清研究工具，也需要写清它所服务的具体研发判断。
2021–2022 年申请样本的程序经验
作者建议扩大分析的时间范围，并对不同方法逐项追踪，以了解认定后在临床研究中的实际使用情况。
文章表达作者个人观点，分析结论来自 2021–2022 年的程序样本。