直肠癌类器官的药物与放射组合筛选
以直肠癌患者来源类器官（PDO）比较药物、照射及双药加照射，用曲线面积差和 Bliss 模型识别增敏组合。
用途与模型
- 研究用途
- 寻找放射增敏药物，评价不同模型和浓度的组合增益。
- 模型与细胞来源
- 治疗前直肠癌活检 PDO；384 孔和生长因子降低的基底膜提取物（BME）。2 个模型用于初筛、10 个模型用于后续筛选、7 个 RAS 突变模型做组合矩阵。
- 方法版本
- 2025 年 2 个初筛、10 个后筛及 7 个组合直肠癌类器官的药物与照射研究
- 实验形式
- 第 3 天加药约 2 小时后 2 或 4 Gy 照射，再培养 6 天，第 9 天 CellTiter-Glo 检测。224 种药物×4 个浓度和 140 种药物×5 个浓度；双药为含载体的 8×8 矩阵，7 个浓度按 4 倍梯度。
材料与平台
- 模型及对照
- PDO/BME/384 孔；同板 DMSO，5 µM 硼替佐米阳性抑制对照。
- 组合
- 曲美替尼/他拉唑帕利为主要组合，另比较 taselisib、dacomitinib、MK-8776。
- 检测
- 第 9 天 ATP 发光及明场；细胞系另做 10–12 天集落与 DNA 修复分析。
测量指标与分析
- 药物曲线 ΔAUC
- 双药及双药加照射活性
- 超过 Bliss 预期的剂量区域
- 患者退缩与 PDO 照射反应关联
ΔAUC 按各自照射状态的同板 DMSO 对照归一化。Bliss 独立模型使用未照射 DMSO 对照，分别将双药联用与照射、MEK 抑制加照射与 PARP 抑制作为两个因素比较。双药分析另参考最高单药作用（HSA）、Loewe 和零相互作用效力（ZIP）模型。
研究设计与结果
药物集评价；临床关联研究
- 研究设计
- 药库筛选后跨模型进行组合矩阵评价。
- 测试范围
- 224 种药物 4 个浓度、2 个 PDO，140 种药物 5 个浓度、10 个 PDO；7 个组合 PDO，生物重复按模型 2–4 次。
- 参照体系
- 单药、照射、双药、单药加照射和载体。
- 研究结果
- 10 个后续筛选模型中有 7 个对 MEK 抑制加照射增敏；7 个组合比较模型中，部分低、中浓度组合的作用超过 Bliss 预期。
适用条件与研究局限
- 组合模型均为 RAS 突变，增敏随剂量和模型变化。
- 缺少完整免疫和基质环境，可能高估增益。
药物集评价；临床关联研究
- 研究设计
- 比较患者放化疗退缩与 PDO 照射活性。
- 测试范围
- MRI 11 例、病理 12 例；每个 PDO 3–6 次生物重复。
- 参照体系
- 临床退缩分组及相应 PDO；MRI 评估者不知道 PDO 结果。
- 研究结果
- MRI 分组差异显著，存在 1 个离群值；病理分组及 MRI 长度的关联未达到显著水平。
适用条件与研究局限
- 临床放化疗与体外照射条件不同，是关联研究。
- 三者联用的临床效益和肠黏膜毒性未在此检验。
来源与原文
- Combined MEK and PARP inhibition enhances radiation response in rectal cancer原始研究 · Cell Reports Medicine · 2025-08-08