NOTCH1 内皮细胞基因网络药物筛选
iPSC 内皮细胞的靶向转录测量结合机器学习，筛选使疾病相关网络接近同基因背景对照的分子。
用途与模型
- 研究用途
- 瓣膜病相关分子筛选及跨患者来源的转录效应复核。
- 模型与细胞来源
- NOTCH1 单倍剂量不足患者 iPSC 内皮细胞及同基因背景纠正对照；另使用切除瓣膜的原代内皮细胞。
- 方法版本
- 2020 年主动脉瓣网络纠正研究版本
- 实验形式
- 119 个特征基因的靶向 RNA-seq、K 近邻与层次聚类初筛，候选进行全转录组复核。
材料与平台
- 患者与同基因背景 iPSC 内皮细胞
- 模型培养和详细处理参数需对应研究补充；主文明确细胞与网络比较对象。
- 靶向及全转录组 RNA-seq
- 119 个网络特征基因用于初筛，候选的全转录组每条件 3 个重复。
- K 近邻分类/网络推断
- 健康/疾病参照训练分类，辅以层次聚类和主要节点分析。
测量指标与分析
- 119 基因表达
- 健康/疾病网络分类
- 全转录组纠正程度
- 原代瓣膜细胞的基因变化
先区分对照与疾病网络，再对处理后模型分类；候选在独立原代瓣膜细胞复核网络变化。
研究设计与结果
机制研究
- 研究设计
- 网络分类训练、1,595 个分子初筛及患者原代细胞复核；动物研究为独立证据。
- 测试范围
- KNN 训练参照 WT 72、NOTCH1 单倍不足 79 个细胞培养重复；原代正常三叶瓣 5、钙化三叶瓣 9、钙化二叶瓣 12 例。
- 参照体系
- 同基因背景对照、DMSO、未复现初筛的分子及各瓣膜来源。
- 研究结果
- 8 个候选在复核中使至少一个处理重复归为对照网络；XCT790 在钙化三叶瓣/二叶瓣原代细胞中纠正约 71%/69% 的异常基因。
适用条件与研究局限
- 训练交叉验证准确率描述网络分类任务，患者疗效需另行研究。
- 原代细胞检验转录效应，尚非人体用药结局。
- 同文动物瓣膜结果与人源培养模型分开。
来源与原文
- Network-based screen in iPSC-derived cells reveals therapeutic candidate for heart valve disease原始研究 · Science (New York, N.Y.) · 2020-12-10