多指标肝毒性警示与随机森林评估
整合细胞毒性、线粒体呼吸、胆盐转运和药物性质，比较多项警示与随机森林对 DILI 参照药物的分类。
用途与模型
- 研究用途
- 早期小分子药物肝毒性风险筛选及后续机制检测安排。
- 模型与细胞来源
- 170 种药物：80 种 DILI 阳性、90 种阴性；二维原代人肝细胞、三维人肝微组织、HepG2 耗氧及 BSEP 囊泡检测。
- 方法版本
- 2026 年 170 种临床参照药物版本
- 实验形式
- 二维肝细胞 48 h、三维微组织 7 d 重复处理；警示组合与含/不含临床暴露的随机森林分别分析。
材料与平台
- 肝细胞模型
- BioIVT 原代人肝细胞；InSphero 微组织含 10 个供者混合肝细胞及非实质细胞，ATP 活力检测。
- 机制检测
- HepG2 与 Seahorse 基础/最大耗氧；BSEP 膜囊泡胆盐转运，另纳入既有代谢和活性代谢产物资料。
- 建模资料
- 理化性质、清除率、细胞/机制指标与临床总 Cmax/Css；暴露缺失时使用另一模型版本。
测量指标与分析
- ATP 活力及 IC50
- 基础/最大耗氧抑制
- BSEP 抑制 IC50
- IC50/临床总暴露
- 警示类别数
- 模型分类与敏感性/特异性
2D/3D 细胞毒性合为一类，另有线粒体和 BSEP 警示；随机森林采用 100×10 折重复交叉验证及多概率阈值。
研究设计与结果
药物集评价
- 研究设计
- 同一临床参照药物库的警示组合与重复交叉验证比较；另列 8 个内部项目案例。
- 测试范围
- 170 种临床参照药物；8 内部项目中 4 个有临床肝损伤，其余的临床/动物证据不同。
- 参照体系
- 临床 DILI 分类；含/不含暴露以及单项/组合指标，按相同阈值对应性能。
- 研究结果
- ≥2 类警示特异性 98%、敏感性 40%；含暴露 RF 默认阈值平衡准确率 0.72、特异性 0.72、敏感性 0.71。
适用条件与研究局限
- 药物库偏向严重临床肝损伤；同一库交叉验证与独立外部验证分开。
- 警示阈值和模型概率阈值是不同判定；实施需核对原图/补充的具体阈值。
- 免疫及个体特异性覆盖有限；8 内部案例不能合为完整八药临床性能。
来源与原文
- A multiparametric in vitro strategy for small molecule drug-induced liver injury risk mitigation in early drug development原始研究 · Toxicological Sciences · 2026-10-03