联用三维组织的肝依赖性前药毒性检测
用共同流路连接不同三维组织，比较保留或移除肝模块后前药引起的存活变化。
用途与模型
- 研究用途
- 前药依赖肝组织产生下游毒性的机制与平台可行性研究。
- 模型与细胞来源
- 人原代肝细胞/支持细胞、iPSC 心肌等；3 组织肺模块使用 A549，6 组织肺模块改为原代支气管细胞/成纤维；另有脑、睾丸和内皮组织。
- 方法版本
- 2020 年粘合薄膜、3/6 组织与去肝对照版本
- 实验形式
- 玻璃/PMMA 与粘合薄膜微流路；HA/明胶水凝胶包埋三维细胞或球状体，共同培养液循环。
材料与平台
- 组织来源
- 肝原代细胞及星状/Kupffer/内皮、Cor.4U 心肌及支持细胞；各肺和脑模块分开登记。
- 器件与基质
- 粘合薄膜、玻璃/PMMA、PTFE 管路、HA/明胶水凝胶及蠕动泵。
- 药物与测量
- 卡培他滨及异环磷酰胺、LIVE/DEAD、共聚焦 Z 堆栈与 Imaris 存活计数。
测量指标与分析
- 各组织存活比例
- 药物/去肝条件差异
- 3 周培养稳定性
同一配置比较未处理、有肝给药和去肝给药，区分独立芯片与同芯片多个球状体。
研究设计与结果
机制研究
- 研究设计
- 3 组织卡培他滨与 6 组织异环磷酰胺；稳定 14 天后处理 7 天。
- 测试范围
- 多数条件至少 2 个芯片，6 组织未处理对照只有 1 个；每个球状体模块至少合并 3 个球状体分析。
- 参照体系
- 有肝未处理、有肝给药和移除肝模块后给药。
- 研究结果
- 卡培他滨的心/肺存活损伤在去肝条件下减弱；异环磷酰胺有肝组脑存活为 48.8%，未处理 72.4%，去肝给药 72.9%。
适用条件与研究局限
- 未用质谱直接定量药物/代谢物，具体代谢路径按生物学参照解释。
- 内皮为包埋细胞，未建立血管网络；脑等模块也没有完整屏障层。
- 6 组织对照仅 1 个芯片；去肝改变系统组成，结果为有限机制比较。
- 细胞来源和共同培养环境需要逐配置确认，供者/批次性能尚未广泛验证。
来源与原文
- Probing prodrug metabolism and reciprocal toxicity with an integrated and humanized multi-tissue organ-on-a-chip platform原始研究 · Acta Biomaterialia · 2020-02-14