心肌微组织的暴露测量与结构性心毒代谢分类
把三维心肌微组织的细胞内代谢谱、脂质谱与培养基药物测量结合，建立结构性心毒反应的候选分类特征。
用途与模型
- 研究用途
- 测量培养基药物浓度，同时寻找体外结构性心毒代谢标志。
- 模型与细胞来源
- 成熟培养 21 天的人源三细胞心肌微组织，以诱导多能干细胞（iPSC）衍生心肌细胞为主要组成。
- 方法版本
- 2025 年 12 种药物、2 个浓度及 6/48/72 小时版本
- 实验形式
- 4 批药物处理，每批 2 种结构性心毒和 1 种非结构性心毒药物；各设 2 个浓度，在 6/48/72 小时采样，每份细胞内样本合并 28 个微组织。
材料与平台
- 药物集
- 8 种结构性心毒药物：氯氮平 2.23 和 7.05 μM、索拉非尼 1.18 和 3.74 μM、多柔比星 0.11 和 0.36 μM、拉帕替尼 1.75 和 5.53 μM、伊达比星 0.095 和 0.30 μM、舒尼替尼 1.12 和 3.53 μM、达沙替尼 3.42 和 10.8 μM、氟尿嘧啶 15.8 和 69.2 μM；4 种非结构性心毒药物为阿昔洛韦 15.8 和 99.9 μM、丁螺环酮 0.14 和 0.45 μM、厄洛替尼 14.2 和 45.0 μM、甲苯咪唑 9.63 和 30.5 μM。
- 代谢测量
- 极性和脂质提取后直接进样质谱；培养基用液相色谱–质谱测量，11 种药物可可靠定量，多柔比星未可靠定量。
- 分析
- 按批次和时间匹配的对照校正；正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）、标签置换及 k 折交叉验证，重要性分数筛选候选特征。
测量指标与分析
- 培养基药物实测浓度
- 药物转化相关候选特征
- 细胞内极性代谢谱与脂质谱
- OPLS-DA 置换及交叉验证表现
- 候选神经酰胺和能量代谢特征
测量培养基药物浓度，按同批次、同时间对照校正代谢强度，开展单变量比较与 OPLS-DA 分类，并筛选跨药物或特定条件出现的候选特征。
研究设计与结果
训练集与交叉验证
- 研究设计
- 12 种药物的 2 个浓度、3 个时间点数据建立结构性心毒分类模型，按同批次同时间对照校正并进行标签置换和 k 折交叉验证。
- 测试范围
- 4 批实验；每份细胞内样本合并 28 个微组织。培养基共 504 份样本，每个暴露或对照条件 6 个重复。
- 参照体系
- 8 种结构性心毒药物与 4 种非结构性心毒药物，以及同批次、同时间培养对照。
- 研究结果
- 18 组分析数据中 17 组通过置换检验；6 小时细胞内脂质负离子数据未通过。48 小时极性负离子模型在数据内交叉验证的曲线下面积为 0.95。29 个候选神经酰胺中 27 个至少在 1 种结构性心毒药物下下降。
适用条件与研究局限
- 交叉验证来自同一组 12 种药物的数据，尚无独立新药物集或临床验证。
- 摘要的时间点为 6、24 和 48 小时，主文方法、结果及结论为 6、48 和 72 小时，两处表述不同。
- 培养基实测药物浓度可能低于标称值；推定转化特征尚未全部结构确认。
- 神经酰胺等候选特征与损伤相关，因果作用仍待干预实验检验。
来源与原文
- Discovering a predictive metabolic signature of drug-induced structural cardiotoxicity in cardiac microtissues原始研究 · Archives of Toxicology · 2025-05-16